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ECRI, “2018년, 10대 헬스케어 기술” 발표

ECRI, “2018년, 각별한 위해 관리가 필요한 10대 헬스케어 기술” 발표

ECRI*는 매년 특별한 위해 관리가 요청되는 10대 헬스케어 기술을 짧은 보고서로 발표하고 있다.

*ECRI는 ‘Emergency Care Research Institute’의 약자로서 환자를 최상으로 진료할 수 있는 절차 또는 기법, 그와 관련된 의료기기 또는 의약품 기술에 대한 조사연구를 수행하는 미국의 민간 비영리 연구기관이다. 통상 ECRI 연구소라고 호칭한다.

첫 번째로 위협이 되는 헬스케어 기술은 사이버 보안 분야이다. 사이버 보안은 우리나라에서는 아직 큰 관심도 없고, 법률과 규정도 제대로 갖춰져 있지 않은 분야이지만, 의료 전달 체계의 표준화가 비교적 잘 갖춰져 있는 구미 국가들에서는 매우 뜨거운 관심 분야이다.

두 번째는 거의 매년 빠지지 않고 등장하는 의료기기 위생 관리 문제로서 소독 처리하지 않고 계속 사용하거나 일회용을 여러 환자에게 사용함에 따른 환자 감염 분야이다. 올해는 내시경의 위생 관리 문제가 순위에 올라와 있다.

세 번째는 역시 위생 문제로서, 환자 이송 또는 관리용 침대의 매트리스나 이불의 위생 관리 소홀에 따른 체액 등의 오물로 인한, 또한 미생물로 인한 환자 감염 문제이다.

넷 째도 거의 매년 순위에 등장하는 문제로서 경보 관리 문제이다. 관리자가 편하게끔 경보 체계를 설정하고 구성할 수 있으면, 자칫 응급 대처를 요하는 환자의 생명을 위협할 수 있다는 것이다.

다섯 째도 위생 관리와 관련된 문제로서 병원 내에서 사용하는 멸균 또는 소독 방법이 특정 의료기기에 요구되는 방법과 부합되지 않을 경우, 자칫 의료기기 자체를 손상 또는 열화시키기 때문에 의료기기가 오동작하거나 효능을 발휘하지 못할 수도 있다는 것이다.

여섯 째는 시술 도중 전기 수술기의 활성 전극을 방치할 경우 환자에게 의도하지 않은 화상을 입힐 수 있으므로 비전도성 전극집 사용을 권장한다는 것이다.

일곱 째는 방사선 영상 획득 시 피폭 위험 문제이다. 거의 모든 진료 시 엑스선, CT 등 방사선 촬영을 하는 경우가 많은데, 불필요한 촬영도 많고, 지나친  선량을 사용하는 경우도 있기 때문에 일반 진료를 위해서 병원을 찾았다가 암 발생 등 다른 위험에 노출될 수 있다는 것이다.

여덟 번째 문제는 약물 투약 바코드 시스템과 관련된 것으로서 이는 바코드를 이용, 환자 처방 정보와 약물 정보를 비교하여 정확한 약물 투여가 이루어지록 하는 바람직한 시스템인 반면, 스캔 오류, 전송 오류 등으로 인해 잘못된 투약이 이루어질 가능성이 상존한다는 것이다.

아홉 째는 네트워킹의 문제인데, 바로 앞의 경우인 바코드 시스템에서도 가끔 발견되는 오류이기도 하며, 디지털 통신이 일상화된 의료 환경에서는 피할 수 없는 위험이 아닐 수 없다. 데이터가 통신 환경의 문제로 목적지까지 도달하지 못하거나, 또는 도달하더라도 제 시간 안에 정확히 전달되지 못한다면 환자의 생명을 위협할 수 있기 때문이다.

마지막 문제는 급식 튜빙의 오접속 문제이다. 급식 튜빙이 호흡 등 다른 목적의  튜빙과 접속될 경우 야기될 수 있는 문제와 관련된 것인데, 이는 접속관의 차별화 및 표준화를 통해 해결 가능하고, 실제로 급식 튜빙 표준이 마련되어 있지만 각급 병원에서 채용하는 속도가 느려 환자들은 여전히 위험에 노출되어 있다는 것이다.

이상 열 가지 문제의 영문 핵심 목록을 아래에 게재하고, ECRI 연구소의 보고서 전문을 다운로드할 수 있는 링크를 그 아래 공유한다.

The List of Top 10 Healthcare Technology Hazards for 2018

1. Ransomware and Other Cybersecurity Threats to Healthcare Delivery Can Endanger Patients
2. Endoscope Reprocessing Failures Continue to Expose Patients to Infection Risk
3. Mattresses and Covers May Be Infected by Body Fluids and Microbiological Contaminants
4. Missed Alarms May Result from Inappropriately Configured Secondary Notification Devices and Systems
5. Improper Cleaning May Cause Device Malfunctions, Equipment Failures, and Potential for Patient Injury
6. Unholstered Electrosurgical Active Electrodes Can Lead to Patient Burns
7. Inadequate Use of Digital Imaging Tools May Lead to Unnecessary Radiation Exposure
8. Workarounds Can Negate the Safety Advantages of Bar-Coded Medication Administration Systems
9. Flaws in Medical Device Networking Can Lead to Delayed or Inappropriate Care
10. Slow Adoption of Safer Enteral Feeding Connectors Leaves Patients at Risk

다운로드 링크: 보고서(영문) 전문

 

[MDDI 온라인 기사] “미국 FDA의 생체적합성 시험 가이던스 변경이 업체에 미칠 영향”

MDDI 온라인 기사: “미국 FDA의 생체적합성 시험 가이던스 변경이 업체에 미칠 영향”

[한국산업기술시험원 의료기기품질지원센터 발행 “의료기기정보” 제75호 (2014년 가을/겨울호) 게재 기사]

이 글은 미국 넬슨 랩(Nelson Labs)의 토르 롤린스(Thor Rollins) 선생이 2014년 3월 18일 MDDI 온라인에 기고한 기사 “How FDA’s New Biocompatibility Testing Guidance Could Affect You”를 번역한 글로서 미국 FDA가 지난 2013년 4월에 발표한 새로운 ISO 10993 가이던스(안)이 의료기기 산업계에 미칠 수 있는 영향을 정리한 글입니다. 토르 롤린스는 넬슨 시험소의 의료기기 생체적합성 시험 전문가이자 체내 생체적합성 부문의 리더로서 미국 미생물학자 등록기관(NRCM:  National Registry of Certified Microbiologists)이 자격을 인정한 미생물학자이고, AAMI 10993 ISO 전문위원회 위원으로서 미국 FDA의 정책에도 적극적으로 의견을 개진하고 있습니다.

이 기고문은 가이던스(안)에 대한 해설이므로 실제 가이던스는 전혀 다른 내용으로 개정될 수 있다는 점에 주의하십시오. 본문의 제목 번호는 제가 임의로 부여한 번호이며, [ ] 안에 번호로 표시한 부분은 부연 설명으로서 글의 끝부분에 후주로 처리하였습니다.

참고로, MDDI(Medical Device and Diagnostic Industry)는 유비엠 캐논(UBM Canon)이 발행하는 의료기술산업(medtech industry) 분야의 온라인/오프라인(월간) 잡지이며, 기고문 원문 열람 및 웨비나 강의 청취는 아래의 웹 주소에서 가능합니다. 기고문 원문에는 오해할 만한 문장이 더러 있고 일부 보조자료(그림)가 누락되어 있으므로 저자의 원래 의도를 정확히 파악하려면 웨비나를 함께 청취하는 것(아래 유튜브 주소 참조)이 필요합니다.

http://www.mddionline.com/article/how-new-fda-testing-guidance-could-affect-you

http://youtu.be/n8UOSCtLUYU

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0. 머리말

지난 2013년 4월, FDA가 가이던스(안)을 하나 발표하였다. 산업계와 자체 심사자를 위한 이 가이던스의 제목은 “Use of International Standard ISO-10993, ‘Biological Evaluation of Medical Devices Part 1: Evaluation and Testing’), 즉 ”ISO 10993 ‘의료기기 생물학적 평가 제1부: 평가 및 시험’ 규격의 사용“이다. 이는 종전 문서였던 FDA의 1995년 G95 문서를 대치한다는 의미로서, 지난 18년 이상 의료기기 산업계에 영향을 미쳤던 시험 규격을 새롭게 확대 적용하겠다는 뜻이다.

이 기사는 세 부분으로 구성된다. 첫 부분은 새로운 가이던스(안)(이하 새 가이던스 문서로 표기)을 주요 항목별로 요약한다. 둘째는 의료기기 제조자 또는 시험소가 특정 시험을 수행하여야 하는지 또는 하지 않아도 되는지에 대한 의사결정 방법을 논한다. 세 번째는 새 가이던스 문서가 의료기기 제조자와 시험소에 줄 수 있는 전반적인 영향에 대하여 기술한다.

1. 새 가이던스 문서 – 주요 항목 요약

새 가이던스 문서에 포함된 많은 아이디어들이 사실은 지난 2년 이상 FDA의 보완 공문을 통해 알려진 내용이었다. 다만, 요약 정리된 것이 없었을 뿐이었다. 이제 비로소 하나의 문서로 만들어 놓았기 때문에 FDA는 의료기기 제조자와 시험소에 대하여 시험 설계 시 또는 시험 실패의 영향을 평가할 때 그 문서 내용을 참고하여 작업하도록 요구할 수 있다. 새 가이던스 문서에 담긴 아이디어들은 생체적합성 시험 전문가들에게는 익숙한 내용이지만, 이제 규정에 준하는 문서로 만들어졌기 때문에 그 파급 효과는 클 것이다.

새 가이던스 문서는 착색제(colorants)와 관련 화합물에 대한 요구, 시험 계획 협의, 최종 제품 승인, 특정 장기를 겨냥한 의료기기(organ-specific devices), 마스터 파일(master files), 체내 및 체외 시험에 필요한 우수실험실관리기준(good laboratory practices), 영구 이식 의료기기를 위한 만성 독성(chronic toxicity) 및 발암성(carcinogenicity) 시험, 시험용 견본품(representative coupon devices), 파손 시 선택사항, 시료 준비, 장기 접촉 의료기기, 세포독성(cytotoxicity), 혈액적합성(hemocompatibility), 이식 기준(implantation criteria) 따위를 다루고 있다.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

착색제 및 기타 화합물

새 가이던스 문서는 독성 화학물질로서 특별히 색소나 착색제를 취급하고 있는데, 과거 G95 문서에서는 다루지 않았던 주제이다. ISO 10993-17 및 화학적 특성 표준인 ISO 10993-18을 근거로 새 가이던스 문서는 의료기기에서 용출되어 환자 안전을 위협할 가능성이 있는 화학물질에 대한 안전을 중시하고 있다.

이전에도 FDA는 착색 첨가제(color additives)의 발암성 또는 유전독성(genotoxic)의 잠재적 가능성을 인식하였기 때문에 의료기기에서 얼마나 많은 양의 색소가 용출되는지, 그것과 인체는 어떤 상호작용을 하는지, 독성학 관점에서 안전성에는 얼마나 큰 영향을 주는지에 대하여 답변을 요구하였다. 답변을 얻어내기 위해 FDA가 취한 방법은 두 가지였다. 하나는 색소 용출 수준을 정할 수 있게끔 실제 임상에서의 사용을 모의한 의료기기 용출물 연구 수행을 요구하였다. 둘째로, 용출물 연구 범위를 한정함으로써 해당 의료기기 내의 색소 총량을 파악하고 모든 색소가 한꺼번에 방출될 경우의 독성학적 효과를 중점 검토할 수 있도록 하였다. 이러한 두 종류의 시험이 모두 성공적이었기 때문에 새 가이던스 문서에서는 색소 용출 문제를 처음 취급한 것이다.

색소 및 기타 화합물이 의료기기 생체적합성에 미치는 영향은 해당 의료기기에서 용출되는 화학물질의 양을 측정하여 결정할 수 있는데, 이른바 용출물 시험(extractable leachables testing)으로 알려져 있는 내용이다. 환자 안전에 대한 화학물질의 효과는 인체일일노출량(human daily exposure) – 체중 당 화학물질 노출량 – 이라는 척도를 사용하여 결정한다. 참고로, 표준 체중의 경우, 성인 남성은 70 kg으로 가정하고 여성과 어린이, 신생아는 각각 다른 기준을 적용한다.

예를 들어, 어떤 의료기기에서 클로로포름 0.00023 mg이 용출된다고 가정하면, 체중 1 kg 당 매일 0.0000033 mg의 클로로포름에 노출될 것이다. 이 정도 분량의 클로로포름이 인체에 미치는 독성학적 영향을 파악하기 위하여 시험 전문가는 톡스네트(toxnet), 톡스라인(toxline), 미국 환경청(EPA: Environmental Protection Agency) 등의 정보 자원을 활용하여, 여러 종류의 화합물에 대한 무해용량 또는 악영향무관찰용량(NOAEL: No Observed Adverse Effect Level), 최소유해용량 또는 악영향최소관찰용량(LOAEL: Lowest Observed Adverse Effect Level) 등의 정보를 파악한다. 클로로포름에 대한 인체일일노출량을 NOAEL 또는 LOAEL 값과 곱하면, 그리고 생성된 데이터의 종류나 품질에 따라서 필요한 보정계수 또는 수정계수(modifying factor)를 적용하면, 인체에 미치는 클로로포름의 효과를 알 수 있다.

톡스라인에는 클로로포름에 관한 데이터가 풍부한데, NOAEL 범위는 체중 당 15~125 mg 사이이다. 해당 의료기기에 어떤 기준을 적용해야 할지를 판단하려면 해당 의료기기와 환자 간의 접촉 방법, 체내 투입 경로, 체내 유치 시간 따위를 알아야 한다. 클로로포름이 함유된 의료기기의 실제 사례를 보면 15 mg/kg의 NOAEL이 가장 현실적인 값이다. 따라서, 0.0000033 mg/kg의 인체일일노출량, NOAEL 15 mg/kg을 가정하면, 이종 간 그리고 동종 간 종차를 감안한 안전계수를 100이라고 하고, 데이터 품질을 고려할 때 안전한계치는 45000이다. 다시 말해, 해당 의료기기기가 위험한 영향을 미치려면 NOAEL보다 4만 5천 배나 큰 클로로포름에 노출되어야 하므로 상당히 안전한 범위에 있음을 알 수 있다.

이러한 수치적 연구는 의료기기 제조자로 하여금 의료기기에서 용출되는 화학물질의 양을 정당화할 수 있는 근거가 된다. 클로로포름과 마찬가지로 이 방법은 착색제가 인체에 미치는 독성학적 영향을 결정하는 데 사용할 수 있다. 클로로포름 대신에 착색제의 CAS[1] 번호를 데이터베이스에서 검색하면 의료기기에 관한 위험을 사정평가(risk assessment)할 수 있다.

FDA와 시험 계획 사전 협의

생체적합성 시험엔 장시간이 소요되고 많은 비용이 투입되므로 시험 계획이 정확한지를 FDA와 사전 협의하는 것이 중요하다. FDA의 의견을 미리 듣는다면 나중에 곤란한 일을 겪지 않을 수 있다.

FDA는 개별 원자재가 아니라 최종 제품을 허가

의료기기 제조자가 원자재의 생체적합성을 시험할 때 종종 그 결과를 곧 바로 최종 제품에 적용할 수 있다고 가정한다. 이 방법이 옳을 수 있다. 그러나 제조자는 생산 공정이 원자재에 미치는 영향도 평가해야만 한다. 예를 들어, 금형 이형제(mold-release agents), 감마선 멸균 따위의 멸균 방법이 최종 의료기기의 생체적합성에 어떤 영향을 미치는지를 평가하여야 한다. 원자재가 생체적합하다는 사실이 그 원자재로 만든 의료기기도 생체적합하다는 의미는 아니기 때문이다.

특정 장기용 의료기기

FDA 허가를 받기 위해 필요한 시험 중엔 의료기기가 사용되는 인체 부위와 관련된 사항도 있다. 예를 들어, 두뇌에 적용하는 의료기기가 있다면 신경독성을 시험하여야만 한다. 그러나, 특정 장기에 대한 사용을 목표로 하는 의료기기는 그렇게 많지 않다.

마스터 파일: 제출 근거로서 불충분

고객들이 흔히 하는 이야기가 그들이 취급하는 모든 재료는 마스터 파일[2]로 등록되어 있기 때문에 생체적합성 시험을 수행할 필요가 없다고 말한다. 실제로 마스터 파일 제도 때문에 위험 사정 활동이 용이할 수 있지만, 동일한 재료라고 해도 그 재료를 사용하는 의료기기의 종류가 달라지면 처리 공정도 달라지기 때문에 원자재의 생체적합성 데이터가 생체적합성 시험을 대체할 수는 없다. 아울러, 마스터 파일에 있는 재료 또는 그 재료로 만든 의료기기는 멸균하지 않은 것일 수도 있다. 따라서 어떤 의료기기의 생체적합성을 판단하기 위하여 위험에 대한 사정평가를 수행하기 전에 제조자는 원자재에 적용하는 제조 공정이 어떤 영향을 미칠 수 있는지를 먼저 평가하여야만 한다.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

체내 및 체외 시험을 위한 우수실험실관리기준

만일 어떤 회사가 많은 시간과 비용이 드는 생체적합성 시험을 기꺼이 수행하고자 한다면 이왕 하는 김에 조금 더 힘을 보태어 우수실험실관리기준(GLP: Good Laboratory Practices)을 채택하는 것이 바람직하다. FDA는 독립 품질 기구의 감사를 받으며 GLP에 따라 수행한 생체적합성 시험을 선호하기 때문이다.

영구 이식 의료기기의 만성 독성 및 발암성 시험

G95 문서 시절에는 대부분의 의료기기의 경우 발암성 시험을 수행하지 않았다. 사실, 발암성 시험을 수행하지 않아도 된다는 결정을 정당화하는 데 유전독성 시험을 이용하였다. 그러나 이제 제조자와 시험소는 용출물 시험법(extractable leachables testing)을 통해 화학적 화합물에 대한 만성 독성과 발암성을 평가할 수 있다. 따라서 유전독성 시험뿐만 아니라 아급성(subacute) 및 아만성(subchronic) 독성 시험도 만성 독성 및 발암성 시험을 하지 않아도 되는 근거로 사용할 수 있다.

시험용 견본품에 대한 가이던스

과거에는 업체에서 G95 문서를 점검표(checklist)로 활용하였다. 검토자나 회사에서 의료기기에 요구되는 생체적합성 시험을 확인한 후 목록에 표시된 시험을 수행하는 식이었다. 물론, 의도적으로 가이던스 문서를 그렇게 작성한 것은 아니었다. 다만 가이던스 문서에서는 의료기기의 응용 범주가 의료기기의 사용 시간이나 환자 접촉 부위에 영향을 줄 수 있음을 표시하고자 했던 것이다.

결과적으로, 생체적합성 시험에서는 의료기기의 기능이나 환자와 직접 접촉하지 않는 전자회로 등의 내부 구성품은 시험하지 않는다. 생체적합성 시험에서 관심을 두는 유일한 대상은 의료기기의 재료와 그 재료가 제조 공정상 어떻게 처리되는지에 관한 것뿐이다. 따라서 새 가이던스 문서에서는 이른바 쿠폰(coupons) – 최종 의료기기 제품과 동일한 조성으로 재료로 만들어 동일한 제조 공정으로 처리하되, 내부 구성품은 없는 시험용 견본품(test devices) – 개발 지침을 제공하고 있다.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

기계적 파손에 대한 대비

풍선 카테터 내부를 구성하는 부품은 환자와 직접 접촉하지는 않지만 파손되면 환자에게 노출되므로 위험하다. 따라서 그러한 구성품도 생체적합성 시험을 받아야 한다. 의료기기의 내부에 관한 시험은 두 가지 방법이 있는데, 의료기기의 내부와 외부의 차이를 비교하는 방법이 있고, 전체 의료기기에 대하여 표면적을 비교하는 방법이 있다.

샘플 준비

의료기기의 생체적합성 평가(assess)를 위하여 두 가지 비(ratio)를 사용하여 용액을 만들거나 추출한다. 통상 이 비는 의료기기의 표면적 또는 중량에 기초하여 결정한다. 표면적이 크고, 무게가 무거운 의료기기라면 대체로 부피가 클 것이다. 이전 표준에서는 어떤 방법을 우선 적용하는지가 모호하였는데, 이제 FDA는 우선 표면적을 고려하여야 한다고 규정하고 있다.

부분치환용 슬관절(partial knee implants)의 경우를 예로 들어보자. 무게는 93.9 g이고, 티타늄 또는 스테인레스 스틸 따위의 금속 재료로 제조한다. 중량/부피 비를 적용하면 468 ml – 거의 0.5 리터 – 의 용액을 추출하여야 할 것이다. 그런데, 두께가 0.5 mm 이상이고, 표면적이 대략 115 cm2이므로 표면적/부피 비를 적용하면 3 cm2/ml, 따라서 38.6 ml의 추출액만 있으면 된다. 중량/부피 비를 적용하는 경우가 표면적/부피 비를 적용하는 경우보다 12 배의 용액이 더 소요되므로 추출 화학물질의 희석 비도 12 배로 증가된다. 그러므로 중량/부피 비의 경우 표면적/부피 비에 비해 민감도가 떨어짐을 알 수 있다. 물론, 중량 기반 시험이 표면적 기반 시험보다 재료가 덜 소요될 수 있지만, 그것이 중량 기반 시험을 사용해야 하는 정당한 근거가 될 수는 없다.

 

장기 접촉 의료기기

새 가이던스 문서는 전통적인 생체적합성 추출법 – 37℃ 72시간, 50℃ 72시간, 70℃ 24시간, 121℃ 1시간 – 을 수용하고 있다. 장기 접촉 의료기기와 영구 임플란트의 경우, 37℃ 시험이 해당 의료기기의 사용 기간 중 용출되는 화학물질을 대표할 수 있을 만큼의 충분한 추출액을 확보할 수 없다는 주장도 있고, 37℃ 이상의 온도에서는 실제 임상 상태에서는 나오지 않는 분해산물이 생성되기 때문에 그 결과로써 나타나는 독성이 최종 제품을 대표할 수 없다는 주장도 있다.

장기 접촉 의료기기에 대한 추출 기준은 오랜 동안 37℃ 72시간이었다. 만일 의료기기의 노출 시간이 72시간보다 길면 이 기준으로는 환자 체내에서 의료기기가 경험하는 장시간의 노출을 모의할 수는 없을 것이다. 따라서 FDA는 장기 노출을 모의할 수 있게끔 온도를 높이도록 요청하고 있다. 의료기기가 37℃에서 화학적으로 변성되지만 않으면 유치 시간에 상관없이 최악의 시나리오를 모의할 수 있게끔 추출 온도를 50℃로 수행하도록 권고하는 것이다. 다행히 대부분의 의료기기는 50℃의 온도 노출에 견딜 수 있다.

세포독성

많은 의료기기들이 세포독성 시험 때문에 생체적합성 시험을 통과하지 못하는 경우가 있다. 의료기기의 세포독성 시험 실패를 가늠하는 첫 단계는 시험 절차대로 정확히 수행하였는지, 프로토콜을 정확히 준수하였는지를 평가하는 일이다. 그 후 결과를 확인한다. 물질 시험은 실패 시에도 안전을 보장(fail-safe)할 수 있도록 한다. 독성 물질이 있다고 판명되는 경우, 해당 재료를 제거하는 방법이 있고, 위험에 대한 사정평가를 수행하여 수용하는 방법의 두 가지 선택이 가능하다. 새 가이던스 문서는 이와 같은 사정평가를 수행할 때 해당 의료기기가 환자의 건강에 얼마나 큰 영향을 미치는지, 해당 의료기기를 사용하지 않을 때 환자가 세포독성보다 더 큰 위해에 노출될 것인지의 관점에서 평가를 수행하도록 하고 있다.

세포독성 시험 시 추출액은 조작할 수 없도록 한다. 달리 표현하면, 입자 또는 화학물질을 제거하기 위하여 여과한다든지 원심분리기를 사용하지 않아야 한다는 말이다. 게다가, 새 가이던스 문서는 시료에서 극성 성분과 비극성 성분을 모두 용출할 수 있도록 포유동물 세포 배지(MEM: Minimum Essential Medium, 최소 배지)와 5% 우아 혈청[3]을 용출 용매로 사용하도록 하고 있다. 이 부분이 중요한데, 일부 실험실에서 생리식염수를 가지고 용출 및 시험을 수행하는 경우가 있기 때문이다. 생리식염수는 세포의 사멸을 초래하기도 하므로 생리식염수를 사용할 경우 반드시 MEM 용액과 혼합하여 100% 순수 용출물을 희석한다. 따라서 세포독성 시험은 5% 우아 혈청을 사용하여 시험하는 것이 바람직하다.

혈액적합성

혈액 접촉 의료기기의 경우, 접촉 기간과 무관하게, 새 가이던스 문서는 시험소가 수행하여야 하는 시험으로서 용혈성(hemolysis) 시험, 면역성(immunology) 시험(보체 활성화(complement activation) 관련), 혈전 형성(thrombogenecity) 시험을 권고하고 있다. 그러나, 시험을 수행하지 않을 경우, 왜 시험을 생략했는지에 관한 정당한 근거를 FDA에 제공하도록 권고하고 있다. 예를 들어, 혈액과 간접 접촉하는 의료기기의 경우, 일반적으로 보체 활성화 및 체내 혈전 생성 시험 등은 필요하지 않다.

이식 기준

새 가이던스 문서에 따르면 많은 재료의 경우 근육 내 이식이 피하 이식보다 좀 더 민감하다. 근육 내 이식 시험은 토끼의 척추 좌우 근육에 의료기기를 삽입한다. 반면에 피하 공간에 의료기기를 매설하는 경우도 있는데 이 방법은 근육 내 이식에 비하여 덜 민감한 방법이다.

 

2. 시험 수행의 정당화

과거에 의료기기 시험 수행은 체크박스에 체크하는 일과 유사하여 어떤 의료기기인지, 접촉 유형이나 시간이 어떻게 되는지, 재료가 무엇인지는 별문제였다. G95 문서가 일종의 체크리스트처럼 사용되었다면, 새 가이던스 문서는 시험 전문가들에게 재료 변경 방법, 좀 더 과학적인 시험 방법 등에 대하여 배움을 주고 있다. 이처럼 과학적 분석을 한층 강조하고 있기 때문에 도전적 전문가들이라면 자신들이 수행하는 시험에 대하여 좀 더 전문적인 지식과 배경을 가질 필요가 있다. 그밖에도 생체적합성 시험을 정당화할 수 있는 좋은 방안 – 특히 동물 시험의 경우 – 을 포함하고, 특정 의료기기에 대해서는 그러한 동물 시험을 제한하는 방안도 제시하고 있다.

의료기기의 이익과 잠재적 위험 비교

어떤 의료기기가 세포독성 시험에서 실패로 판정되었다고 해서 해당 의료기기를 체내에서 사용할 수 없다는 의미는 아니다. 실패는 반드시 해당 의료기기가 줄 수 있는 이익과 비교 형량이 필요하다. 예를 들어, 항암약은 독성이 매우 높지만 이익이 위험을 초과하므로 사용할 수 있는 것이다.

동물 시험 데이터에 과학적 판정 적용

환자에 대한 시험만큼 좋을 수는 없어도, 오랜 세월 사용해 왔던 동물 시험을 정당화하는 데 도움을 주는 좋은 시험들 – 예를 들면, 시험관 시험 또는 화학 특성 분석 등 – 이 많이 있다. 따라서, 시험 전문가들은 꼭 과학적 판정을 적용할 것을 권장한다. 아울러, 의료기기 제조자들도, 비록 어렵겠지만, 자신들이 수행하는 모든 시험에 과학적 판정을 적용하도록 권장한다. 의료기기 전문가라면 시험 대상 의료기기에 기초하여 자신들이 수행하는 시험을 분석하여 과학적 판정으로 대체하여야 할 부분이 있는지를 판단할 필요가 있기 때문이다.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

문헌 대 데이터 정확성

과학적 판정법은 시험 수행을 정당화하는 데도 사용할 수 있다. 그러나, 독성 시험의 목표점 또는 종점(end points)이 명확하여야 하며, 문헌상의 데이터와 일치하여야만 한다.

생체적합성 시험 대 동물 시험

추가적인 생체적합성 시험과 연관된 화학 특성 분석이나 생체적합성 시험 등도 동물 시험을 최소화할 수 있다면 수용 가능하다.

기허가 제품 샘플

어떤 의료기기의 사용목적, 물리적 형태, 조성비, 처리(processing) 방법, 구성품 간 상호작용, 보관 조건이 기허가 제품 샘플과 동일하다면, 시험이 전혀 필요 없거나 또는 제한적 시험만 요구된다. 고객들은 종종 이렇게 말한다. “저희 제품은 경쟁사 제품하고 동일한 재료로 만든 제품인데요, 경쟁사 제품은 동등성을 인정받은 510(k)[4] 제품이에요, 그러면 저희 제품은 생체적합성 시험을 안 해도 되는 거죠?” 그러나, 의료기기 제조자가 고려해야만 하는 요인들은 이것 이외에도 매우 많다. 따라서, 사용목적만 다른 동종의 제품, 기허가 제품과 동등성을 인정받은 샘플에 기초한 생체적합성 시험 데이터가 있다는 것이 해당 제품에 대해서는 시험을 안 해도 된다는 근거가 될 수는 없다.

기능 시험 대 동물 시험

동물 시험을 줄일 수 있도록 기능 시험(functionality testing)을 고안하여 생체적합성 시험으로부터 정상적으로 도출하는 목표점, 특히 혈액적합성 시험의 종점과 같은 목표점들을 결정할 수 있다. 몸집이 큰 동물을 사용하여 기능 시험을 수행하고 의료기기 성능을 분석할 경우, 혈액적합성 목표점을 많이 포함시킴으로써 혈액적합성 평가에 필요한 동물 시험을 줄일 수도 있다. 이식 시험이나 만성 독성 시험에도 동일한 방법을 적용할 수 있다. 그러나, 기능 시험을 개시하기에 앞서 수행하는 시험에 정당성을 부여할 수 있도록 기능 시험 프로토콜에 필요한 목표점들을 포함시키는 일이 중요하다.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3. 새 가이던스 문서와 그 영향

2013년 가이던스 문서는 의료기기 산업계에 새로운 변화를 예고하고 있다. 첫째로 꼽을 수 있는 변화는 노출 유형이 다양한 의료기기의 경우 모든 경우를 시험하여야 할 것이라는 점이다.

예를 들어, 여러 의료기기의 통로가 될 수 있는 장기 사용 환자용 포트가 있는 단기 사용 의약품 전달 기구(short-term drug-delivery device) 또는 정맥 수액 용기(IV bag)의 경우, 기기와 포트 양쪽 모두를 평가하여야 한다는 것이다. 과거에, 단기 및 장기 사용 구성품으로 구성되는 의료기기의 경우, 의료기기 제조자들은 최악의 시나리오를 시험한다고 하면서 장기 접촉 의료기기를 기준으로 시험을 수행하였다. 그러나, 표면적을 기준으로 할 때, 의료기기의 표면적이 넓으면 부피도 커지게 마련이다. 따라서 단기 및 장기 구성품을 모두 시험하려면 표면적이 넓어진다. 이 때 단기 사용 부품이 비독성이고, 장기 사용 부품에 독성이 있다면, 표면적이 증가할 경우 시험 결과가 왜곡될 것이다. 따라서 이 두 종류의 구성품은 분리하여 시험함으로써 안전한 재료의 표면적 효과 때문에 독성이 있는 재료 부분의 시험 결과가 흐려지지 않도록 하는 것이 중요하다.

새 가이던스 문서에서의 또 다른 변화는, 임플란트와 그 도입 시스템(delivery system)과 같이 인체 접촉 시간이 서로 다른 구성품을 포함하는 의료기기의 경우, 용출물 시험은 각각의 구성품별로 이루어져야 한다는 점이다. 예를 들어, 스텐트 도입 시스템과 스텐트는 함께 시험하지 않는다는 것이다.

또한 새 가이던스 문서는 “접촉 기간과 무관하게, 심혈관계, 림프계, 뇌척수액과 직, 간접적으로 접촉하는 멸균 의료기기 그리고 임플란트들”은 발열성물질 제한(pyrogen limit) 규격을 만족하여야 한다고 규정하고 있다. 과거 가이던스는, 특히 미국약전(U.S. Pharmacopoeia)을 따라 체내 이식 의료기기들은 리뮬러스 아미보사이트[5] 라이세이트(LAL: Limulus Amebocyte Lysate) 시험을 수행하여야 한다고 강조하였다. 발열 시험의 일종인 발열성물질(pyrogenicity) 시험 중 LAL 시험은 특히 그람 음성균(Gram negative bacteria)의 세포벽에서 발견되는 내독소(endotoxin)라는 발열성물질을 찾아내기 위한 시험이다. 그러나, 모든 임플란트들 – 심혈관계, 림프계, 또는 척수액에 직, 간접적으로 접촉하는 경우를 포함 – 에 대하여 LAL 시험을 수행하여야 하는지에 대해서는 아직도 불명확하다.

발열성물질 시험과 관련하여 새 가이던스 문서는 접촉 기간과 상관없이 재료가 매개하는 발열성물질에 대한 시험은 토끼를 이용하여 수행하는데 50℃ 이상에서 평가하여야 한다고 권고하고 있다(이열성(heat-labile) 물질, 즉 열에 민감하게 반응하는 재료는 제외). 이 부분은 과학적 관점에서 옳기는 하지만, 기왕에 용출 온도를 50℃로 하도록 강조하고 있다면, 왜 유독 토끼 발열성물질 시험만을 특별히 지적하여 50℃로 해야 한다고 강조했을까? FDA의 의도가 토끼 발열성물질 시험만 특별히 높은 온도에서 용출하도록 요구하는 것이 아니라면, 이에 대해서는 이미 앞서 장기 접촉하는 경우 50℃의 온도에서 용출하도록 하였기 때문에 불필요한 중복이라고 여겨진다.

과거에 FDA는 유전독성 평가를 위하여 마우스 소핵(mouse micronucleus) 시험, 에임즈(Ames) 시험, 마우스 림프종(mouse lymphoma) 시험, 염색체 이상(chromosomal aberration) 시험을 고르게 선호하였다. 이제 새 가이던스 문서에서는 그 중 마우스 림프종 시험을 선택한 듯하다. 그 이유는 발암 활동과 연관된 유전독성의 기전을 가장 광범하게 탐지할 수 있기 때문이라고 한다. 그러나, 자료에 따르면 그와 달리 염색체 이상 시험이 좀 더 넓은 범위의 유전독성 기전을 검출할 수 있다고 알려져 있다. 사실, 3년 전, 염색체 이상 시험이 유전독성 시험 중 가장 민감도가 높다는 증거 데이터를 일본 전문가들이 제시한 바가 있다. 따라서, 이 부분에 대해서도 좀 더 검증이 필요할 것이다.

새 가이던스 문서의 뒷부분에 배치된 “초기 시험 고려사항(Initial Evaluation Tests for Consideration)”이라는 제목의 표 1은 가장 파괴력이 클 수 있는 부분이 아닐까 한다. G95 문서에서는 필요한 시험은 작은 동그라미[6]로 표시하였고, 기타 적용 가능한 시험은 마름모꼴로 표시함으로써 의료기기에 따라 FDA 심사자가 추가적인 시험을 요구할 수도 있었다.

새 가이던스 문서에서는 마름모꼴로 표시한 시험의 중요성을 강조하면서 “추가적인 평가 시험은 허가 자료 제출 시 포함시켜야 하는데, 시험 결과를 첨부할 수도 있고, 왜 제출하지 않아도 되는지 그 근거 자료를 첨부할 수도 있다.”고 기술하고 있다. 이는 가이던스 문서의 내용이 단순한 체크리스트가 아니라는 취지에 따라 각 시험을 주의하여 평가할 필요가 있음을 강조한 것이며, 허가 자료 제출 시 시험 결과를 제출하든지, 아니면 시험을 생략한다는 의사결정을 내리게 된 정당한 근거를 제출하도록 한 것이다. G95 문서에 비하여 새 가이던스 문서는 수행된 시험의 배경을 이루는 과학적 근거를 이해하고, 해당 의료기기에 대하여 유의미한 시험 결과를 요약 제공하는 것이 중요함을 강조한 것이다.

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후주

[1] Chemical Abstract Service의 약자. 미국화학회(American Chemical Society)에서 부여하는 화학물질 번호를 말한다.

[2] 어떤 의료기기 제조자가 여러 원자재를 사용하여 의료기기를 제조할 경우, FDA로부터 최종 제품에 대한 판매 허가를 받기 위해서는 각 원자재의 안전성에 대한 근거자료도 함께 제출하여야 한다. 그런데, 일부 원자재 공급업체는 회사 기밀이라는 이유 따위로 해당 의료기기 제조자에게 근거 데이터를 제공하지 않는 경우가 종종 있다. 이 때 의료기기 제조자는 원자재에 대한 안전성 근거자료를 제출할 수 없고, FDA는 의료기기 제조자로부터 원자재의 안전성을 확인할 수 없기 때문에 진퇴양난에 봉착하게 된다. 이를 방지하기 위하여 미국 FDA에서 마련한 제도가 바로 마스터 파일 제도이다. 즉, 의료기기용으로 원자재를 공급하는 업체들이 원자재의 안전성 데이터를 의료기기 제조자들에게 제공하는 것이 아니라 미국 FDA에 직접 제공함으로써, 제조자는 FDA로부터 자신들이 공급받는 원자재의 안전성을 인정받을 수 있고, 원자재 공급업체는 자신들의 기밀 정보를 좀 더 안전하게 보호받을 수 있도록 하는 제도인 것이다.

[3] 기고문 원문에는 우아 혈청(calf serum)으로 기재하였지만, ISO 10993-12나 FDA의 새 가이던스 문서에는 모두 혈청(serum)이라고만 기재되어 있다. 참고로, 생체적합성 시험에 사용되는 혈청으로는 우태 혈청(fetal bovine serum; FBS), 우아 혈청(calf serum; CS), 마 혈청(horse serum; HS) 등이 있다. 과거에 FBS와 병용하였던 FCS(fetal calf serum; 우태아 혈청)라는 용어의 경우 출생 전의 소의 태아(fetus)와 출생 후의 송아지(calf)가 양립할 수 없기 때문에 올바른 용어는 아니다.

[4] 미국의 대표적인 품목 허가 방식의 하나로서 동등성 심사를 통한 허가를 말한다.

[5] 검미목 투구게과에 속하는 동물인 투구게(horseshoe crab)의 총칭. 구리가 포함된 헤모시아닌 성분의 파랑색 혈액을 가지고 있는데, 면역 체계가 단순하여 세균 등에 오염될 경우 혈액이 응고되는 성질이 있으므로, 투구게 혈액에서 추출한 LAL이라는 단백질을 이용하여 의료기기 등의 제조 공정에 존재하는 병원성 유해물질인 내독소를 검출할 수 있다(엔하위키 미러 “https://mirror.enha.kr/wiki/투구게”에서 인용).

[6] 저자의 글/말과는 달리 G95 문서와 새 가이던스 문서에서 필요한 시험을 가리키는 경우는 작은 동그라미가 아니라 X로, 적용 가능한 시험/추가적인 시험인 경우는 마름모꼴이 아니라 O로 표시하고 있다.

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최종갱신일(Last Modified Date): 2015년 1월 29일(Jan. 29, 2015)

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