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미국 FDA 품질 시스템 규정(The FDA Quality System Regulation)

미국 FDA 품질 시스템 규정(The FDA Quality System Regulation)*

* 역주: 미국 FDA 웹사이트에 게재된 품질 시스템 규정(2018년 4월 9일자)을 우리말로 번역한 내용입니다. 수출을 목표로 하는 우리나라 의료기기 제조업체들이라면 참고하여야 할 미국의 의료기기 GMP 규정이지만, 정부나 유관기관의 조사연구 활동을 통해서는 만족할 만한 번역 작업이 이루어지지 않고 있기 때문에, 차제에 순수하게 참고 용도로서만 공유합니다. 따라서, 번역된 내용에 대해서는, 이 사이트에 공개한 모든 번역 자료와 마찬가지로, 정확성, 적정성, 완전성 등을 전혀 보장할 수 없으며, 정보 오류 또는 누락으로 인한 어떠한 책임도 지지 않을 것임을 명백히 밝힙니다. 아울러, 이는 개인의 자유로운, 자발적 작업 결과이기 때문에 언제든지 수정 가능하다는 말씀도 드립니다. 

미국 연방 규정집 21권(식품 및 의약품) I장(FDA) H(의료기기) 820편(품질 시스템 규정)

A – 일반 조항(General Provisions)

§820.1 적용 범위(Scope)

(a) 적용 대상 

(1) 현행 제조 품질 관리 기준(cGMP: current good manufacturing practice)은 이 품질 시스템 규정에 규정되어 있다. 이 편의 요구사항은 사람에게 사용할 것을 의도하는 모든 완제품 의료기기(finished medical devices)의 설계, 제조, 포장, 표시기재(labeling), 보관, 설치, 서비스에 사용되는 방법들, 그리고 이를 위하여 사용되는 시설 및 관리 수단들을 지배한다. 이 편의 요구사항은 완제품 의료기기들이 안전하고 유효하며, 그와 다른 경우라면 미국 연방 식품의약품화장품법(Federal Food, Drug, and Cosmetic Act; 이하 “법”으로 표기)에 적합하도록 하기 위한 것이다. 이 편은 완제품 의료기기 제조자(manufacturer)에 적용되는 기본 요구사항을 정한다. 만일 제조자가 이 편 요구사항의 적용 대상이 되는 일부 활동에만 종사하고, 다른 활동은 수행하지 않는다면 제조자는 해당 활동들에 적용되는 요구사항만 준수하면 된다. 1등급 의료기기에 관해서는 820.30(a)(2)에 규정한 의료기기들에만 설계 관리를 적용한다. 이 규정은 완제품 의료기기의 부품이나 구성품 제조자에게는 적용하지 않지만, 그런 제조자들에게는 이 규정의 관련 조항을 가이던스로 사용하기를 권고한다. 사람의 혈액 및 혈액 성분 제조자는 이 편의 적용 대상이 아니고, 이 장의 606편의 적용 대상이다. 이 장의 1271.3(d)에 정의된 사람의 세포, 조직, 그리고 세포 및 조직 기반 제품(HCT/P: Human Cells, Tissues, and cellular and tissue-based Products)이자 의료기기(“법”의 의료기기 관련 조항에 의거하여 제출되는 신청에 따라 또는 미국 공중 보건법 351절에 의거하여 제출되는 생물학적 제제 허가 신청에 따라 시판 전 심사(premarket review), 신고(notification), 또는 신고 면제(exempt from notification)되는 적용 대상)인 제품의 제조자는 이 편의 적용 대상이자, 이 장의 1271편 C에 규정된 공여자 적합성(donor-eligibility) 평가 절차와 이 장의 1271편 D의 현행 조직 품질 관리 기준(current good tissue practice) 관련 절차의 적용 대상이기도 하다. 1271편의 관련 규정과 이 장 다른 편들의 규정 사이에 충돌이 있는 경우, 해당 의료기기에 특별하게 적용되는 규정이 좀 더 일반적인 규정을 대체한다.

(2) 이 편의 조항들은, 이 편에서 정의하여 사용하는, 사람에게 사용하고자 하는 의도로 미국의 각 주 및 영토, 컬럼비아 특별구(DC: District of Columbia), 푸에르토리코 지역에서 제조, 수입 또는 수입 주문된 완제품 의료기기(finished device)에 적용한다.

(3) 이 규정에는 “해당/적용되는 경우(where appropriate)”라는 용어가 여러 차례 사용된다. 어떤 요구사항이 “해당/적용되는 경우”라는 용어에 의해 한정될 때, 제조자가 그와 달리 문서로써 정당성을 입증할 수 없는 한, ”해당/적용되는“ 요구사항이라고 간주한다. 불이행으로 인해 제품이 규정된 요구사항에 부합하지 못하거나 또는 제조자가 필요한 시정 조치를 수행할 수 없다고 합리적으로 예상할 수 있는 요구사항일지라도 ”해당/적용되는“ 요구사항이다.

(b) 명백하게 달리 기술되어 있는 경우를 제외하고, 이 편의 품질 시스템 규정은 이 장의 다른 편들의 규정을 보완한다. 이 편의 규정과 이 장 다른 편들의 규정 사이에 충돌이 있는 경우, 해당 의료기기에 특별하게 적용되는 규정이 좀 더 일반적인 규정을 대체한다.

(c) 권한 위임

820편은 “법”의 501, 502, 510, 513, 514, 515, 518, 519, 520, 522, 701, 704, 801, 803(21 U.S.C. 351, 352, 360, 360c, 360d, 360e, 360h, 360i, 360j, 360l, 371, 374, 381, 383)절에서 위임한 권한에 따라 제정 및 발행된다. 이 편의 관련 조항을 준수하지 못하는 경우에는 “법”의 501(h)절에 의거하여 불량(adulterated) 의료기기로 간주한다. 미준수의 책임이 있는 자와 해당 제품은 규제 조치의 대상이 된다.

(d) 외국 제조자

미국에서 주문 수입하는 의료기기를 공급하는 제조자가 이 편의 준수 여부 판단을 위한 FDA의 외국 시설 실사를 승인 또는 허락하지 않는다면, “법” 801(a)절에 의거하여, 미국으로 수입하기 위해 해당 시설에서 생산한 의료기기들의 설계, 제조, 포장, 표시기재, 보관, 설치, 서비스에 사용되는 방법, 그리고 이를 위하여 사용되는 시설 및 관리 수단들이 “법” 520(f)절 및 이 편의 요구사항에 부합하지 않는 것으로 간주하며, 상기 시설에서 제조한 의료기기는 “법” 501(h)절에 따라 불량 제품으로 간주한다.

(e) 적용 면제 또는 적용 제외

(1) 의료기기 품질 시스템 요구사항의 적용 면제 또는 적용 제외를 요청하고자 하는 자는 “법” 520(f)(2)절의 요구사항을 따라야 한다. 적용 면제 또는 적용 제외 청원은 이 장의 10.30에 규정된 FDA의 행정 절차에 따라 제출하여야 한다. 가이던스 문서는 FDA CDRH의 중소기업 및 국제, 소비자 지원과(the Food and Drug Administration, Center for Devices and Radiological Health, Division of Small Manufacturers, International and Consumer Assistance, 10903 New Hampshire Ave., Bldg. 66, rm. 4613, Silver Spring, MD 20993-0002, 1-800-638-2041 or 301-796-7100, FAX: 301-847-8149)에서 구할 수 있다.

(2) FDA는 상기 적용 제외 조치가 공중 보건에 최상의 이익이 된다고 판단되면, 의료기기 품질 시스템 요구사항의 적용 제외를 발의하여 허락할 수 있다. 그러한 적용 제외 조치는 해당 의료기기가 공중 보건을 위하여 필요하며, 적용 제외 조치를 하지 않으면 그 의료기기를 충분히 이용할 수 없는 경우에만 효력이 있다.

§820.3 용어 정의(Definitions)

(a) Act “법“이라 함은 개정법을 포함한 미국 연방 식품의약품화장품법을 의미한다(개정법을 포함한 미국 공식법전 52권 1040쪽 이하, 201-903절(21 U.S.C. 321-394)). “법” 201절의 모든 용어 정의가 이 편의 규정에도 적용된다.

(b) Complaint “불만”이라 함은 의료기기의 판매를 위한 출하 이후 의료기기의 식별, 품질, 내구성, 신뢰성, 안전성, 유효성 또는 성능과 관련하여 결함이 있다고 서면, 전자적 수단 또는 구두로 접수된 주장을 의미한다.

(c) Component “구성품”이라 함은 포장과 표시기재까지 완료된 완제품 의료기기를 구성하는 부분으로서의 원자재, 물질, 소품, 부품, 소프트웨어, 펌웨어, 표시기재사항 또는 부속품(어셈블리)를 의미한다.

(d) Control number “관리 번호”라 함은 완제품 의료기기의 단위 장치, 로트, 뱃치의 제조, 포장, 표시기재, 판매 이력을 확인할 수 있는 문자 또는 숫자, 또는 둘 모두의 독특한 조합으로서 구별한 기호를 의미한다.

(e) Design history file(DHF) “설계 이력 파일”(DHF)이라 함은 완제품 의료기기의 설계 이력을 기술한 기록 모음집을 의미한다.

(f) Design input “설계 입력/투입물”이라 함은 의료기기 설계의 기초로 사용되는 의료기기의 외형적 그리고 성능 요구사항을 의미한다.

(g) Design output “설계 출력/산출물”이라 함은 각 설계 단계의 설계 노력과 전체 설계 노력의 종료 시의 결과들을 의미한다. 최종 설계 산출물은 의료기기 제품 표준서(DMR: device master record)의 토대가 된다. 전체 최종 설계 산출물은 해당 의료기기와 포장 및 표시기재사항, 의료기기 제품 표준서로 구성된다.

(h) Design review “설계 검토”라 함은 설계 요구사항의 적절성을 평가하고, 설계가 이들 요구사항을 충족할 수 있는지를 평가하고, 문제점들을 식별하기 위하여 설계에 관하여 문서화한, 종합적이고 체계적인 점검을 의미한다.

(i) Device history record (DHR) “의료기기 이력 기록”(DHR)라 함은 완제품 의료기기의 생산 이력 정보를 포함하고 있는 기록 모음집을 의미한다.

(j) Device master record (DMR) “의료기기 제품 표준서”(DMR)라 함은 완제품 의료기기의 규격명세서(specifications)와 절차서를 포함하는 기록 모음집을 의미한다.

(k) Establish “확립”이라 함은 정의하고 문서화(수기 또는 전자 기록)하고 이행함을 의미한다.

(l) Finished device “완제품 의료기기”라 함은 포장, 표시기재, 멸균 여부와 관계없이, 사용에 적합하거나 또는 기능을 수행할 수 있는 의료기기 또는 의료기기의 부속품(액세서리)을 의미한다.

(m) Lot or batch “로트” 또는 “뱃치”라 함은 본질적으로 동일한 조건에서 제조되고 규정된 범위 이내의 균일한 특성과 품질을 보유하도록 만들어진, 단일한 유형, 모델, 부류, 크기, 조성 또는 소프트웨어 버전으로 구성된 하나 이상의 구성품 또는 완제품 의료기기를 의미한다.

(n) Management with executive responsibility “관리 책임이 있는 경영진”이라 함은 제조자의 품질 방침과 품질 시스템을 확립하거나 또는 변경할 권한을 보유한, 제조자의 고위직 종업원을 의미한다.

(o) Manufacturer “제조자”라 함은 완제품 의료기기를 설계, 제조, 제작, 조립 또는 가공하는 자를 의미한다. 제조자의 범위에는 계약에 의하여 멸균, 설치, 표시기재 재작업, 재제조, 재포장 또는 규격명세 개발 기능을 수행하는 자와 이들 기능을 수행하는 외국 업체의 최초 판매자를 포함하되 이에 국한하지 않는다.

(p) Manufacturing material “제조 물질”이라 함은 제조 공정에 사용되거나 제조 공정을 촉진하기 위하여 사용되는 재료 또는 물질, 부수 성분, 또는 제조 공정 도중에 산출되는 부산물을 의미하며, 이들은 제조자의 설계 또는 의도는 아니지만 완제품 의료기기상에 또는 내에 잔류물 또는 불순물로 존재한다.

(q) Nonconformity “부적합”이라 함은 규정된 요구사항의 불이행을 의미한다.

(r) Product “제품”이라 함은 구성품, 제조 물질, 재공(in-process; 공정 중) 의료기기, 완제품 의료기기, 반품된 의료기기를 의미한다.

(s) Quality “품질”이라 함은, 안전성과 성능을 포함하여, 의료기기가 용도 적합성을 만족할 수 있는 능력과 직접 연관되는 특징 및 특성들의 총체를 의미한다.

(t) Quality audit “품질 감사”라 함은 품질 시스템 활동과 그러한 활동들의 결과가 품질 시스템 절차에 부합되는지, 이들 절차가 효과적으로 이행되고 있는지, 이들 절차가 품질 시스템 목표 달성에 적합한지를 판단하기 위하여 정해진 주기에 따라 충분한 빈도로 실시하는 제조자의 품질 시스템에 관한 체계적이고 독립적인 점검을 의미한다.

(u) Quality policy “품질 방침”이라 함은 한 조직의 품질과 관련된 전반적인 목표와 방향을 의미하며, 관리 책임이 있는 경영진이 확립한다.

(v) Quality system “품질 시스템”이라 함은 품질 경영 활동을 위한 조직 구조, 책임, 절차, 프로세스, 자원을 의미한다.

(w) Remanufacturer “재제조자”라 함은 완제품 의료기기를 가공, 조절, 개조, 재포장, 복구 또는 기타 행위를 함으로써 완제품 의료기기의 성능 또는 안전성 규격명세 또는 용도(intended use)를 현저하게 변화시키는 자를 의미한다.

(x) Rework “재작업”이라 함은 부적합 제품에 대하여 규정된 DMR 요구사항을 충족할 수 있도록 판매 출하 전에 취해지는 조치를 의미한다.

(y) Specification “규격명세”(시방)라 함은 제품, 공정, 서비스 또는 기타 활동이 부합해야 하는 요구사항을 의미한다.

(z) Validation “유효성확인/밸리데이션”이라 함은 구체적 용도(specific intended use)별 개별 요구사항들(particular requirements)이 일관되게 충족될 수 있는지에 대한 객관적 증거를 마련하고 점검하여 확인하는 활동을 의미한다.

(1) Process validation “공정 밸리데이션/유효성확인”이라 함은 하나의 공정이 사전에 결정된 규격명세에 부합하는 결과나 제품을 일관되게 생산함을 객관적 증거로 확립하는 활동을 의미한다.

(2) Design validation “설계 밸리데이션/유효성확인”이라 함은 의료기기 규격명세가 사용자 요구(user needs)와 용도(intended use)에 부합함을 객관적 증거로 확립하는 활동을 의미한다.

(aa) Verification “검증“이라 함은 규정된 요구사항들(specified requirements)이 충족되었음에 대한 객관적 증거를 마련하고 점검하여 확인하는 활동을 의미한다.

(bb) Human cell, tissue, or cellular or tissue-based product (HCT/P) regulated as a device “의료기기로서의 사람 세포, 조직, 세포/조직 기반 제품(HCT/P)”이라 함은 이 장 1271.3(d)에 정의된 1271.10(d) 기준에 부합되지 않고, 의료기기로서 규제되는 HCT/P를 의미한다.

(cc) Unique device identifier (UDI) “의료기기 표준 코드/의료기기 고유 식별”이라 함은 이 장 830.20의 요구사항에 부합함으로써 판매 및 사용되는 의료기기를 적절하게 확인하는 식별자를 의미한다.

(1) A device identifier 의료기기 코드/의료기기 식별 — “의료기기 고유 식별자”라 함은 의료기기의 구체적 버전 또는 모델, 해당 의료기기의 표시기재사항 부착자를 식별하는 UDI의 강제 고정 부분을 의미한다.

(2) A production identifier 생산 코드/생산 식별 — “의료기기 생산 식별자”라 함은 의료기기의 표시기재사항에 포함 시 다음 중 하나 이상을 식별하는 UDI의 조건부 변동 부분을 의미한다.

(i) 의료기기가 제조된 로트 또는 뱃치

(ii) 특정 의료기기의 제조 일련 번호(serial number)

(iii) 특정 의료기기의 유효 기간(expiration date)

(iv) 특정 의료기기 제조 일자

(v) 이 장 1271.290(c)에 요구된 의료기기로서의 HCT/P에 대한 고유 식별 코드(distinct identification code)

(dd) Universal product code (UPC) “보편 제품 코드”라 함은 미국 내에서 소매로 판매되는 제품을 식별하는 데 사용하는 제품 식별자를 의미한다.

§820.5 품질 시스템(Quality system)

각 제조자는 설계 또는 제조되는 구체적인 의료기기에 적절한, 이 편의 요구사항에 부합하는 품질 시스템을 확립하고 유지하여야 한다.

B – 품질 시스템 요구사항(Quality System Requirements)

§820.20 경영 책임(Management responsibility)

(a) 품질 방침

관리 책임이 있는 경영진은 품질 방침과 목표를 확립하고 책임을 다하여야 한다. 관리 책임이 있는 경영진은 모든 조직 수준에서 품질 방침을 이해하고 실행하고 유지하도록 하여야 한다.

(b) 조직

각 제조자는 이 편의 요구사항에 따라 의료기기가 설계 및 제조되도록 하기 위하여 적절한 조직 구조를 확립하고 유지하여야 한다.

(1) 책임과 권한

각 제조자는 품질에 영향을 미치는 업무를 관리, 수행 및 평가하는 모든 인력에 관한 적절한 책임, 권한, 상호 관계를 확립하고, 이들 업무를 수행하는 데 필요한 독립성과 권한을 부여하여야 한다.

(2) 자원

각 제조자는 이 편의 요구사항 충족을 위하여 내부 품질 감사를 포함한 평가 활동, 업무 수행, 관리에 필요한 훈련된 작업자 배치를 포함, 적절한 자원을 제공하여야 한다.

(3) 경영 대리인

관리 책임이 있는 경영진은, 다른 책임과는 무관하게, 다음 업무에 대하여 그리고 그를 위하여 확립된 권한과 책임을 갖는 사람을 경영진 중에서 한 사람 선임하고 선임 사항을 문서화하여야 한다.

(i) 품질 시스템 요구사항이 이 편에 의거하여 효과적으로 확립되고 효과적으로 유지되도록 한다.

(ii) 품질 시스템의 수행을 관리 책임이 있는 경영진이 검토할 수 있도록 보고한다.

(c) 경영 검토

관리 책임이 있는 경영진은 품질 시스템이 이 편의 요구사항과 제조자가 확립한 품질 방침 및 목표를 만족하는지 확인할 수 있도록 확립된 절차에 의거하여 정해진 주기에 따라 충분한 빈도로 품질 시스템의 적합성과 유효성을 검토하여야 한다. 품질 시스템을 검토한 날짜와 결과들은 문서화되어야 한다.

(d) 품질 계획(기획)

각 제조자는 품질 업무, 자원 그리고 의료기기의 설계 및 제조와 관련된 활동들을 정의한 품질 계획을 확립하여야 한다. 제조자는 품질 요구사항을 충족하는 방법을 확립하여야 한다.

(e) 품질 시스템 절차

각 제조자는 품질 시스템 절차와 지시(지침) 문서를 확립하여야 한다. 해당/적용되는 경우, 품질 시스템에 사용되는 문건의 개략적 구조가 확립되어야 한다.

§820.22 품질 감사(Quality audit)

각 제조자는 품질 감사 절차를 확립하고 품질 감사를 실시하여, 품질 시스템이 품질 시스템 요구사항에 적합함을 보증하고, 품질 시스템의 효과성을 판단하여야 한다. 품질 감사는 감사 대상 사안에 직접적 책임이 없는 개인들에 의해 수행되어야 한다. 필요 시, 결함 사안에 관한 재감사를 포함, 시정 조치를 취하여야 한다. 각 품질 감사와 재감사를 실시한 경우 보고가 이루어져야 하며, 보고서는 감사 대상 사안에 책임이 있는 경영진에 의해 검토되어야 한다. 품질 감사 및 재감사의 날짜와 결과들은 문서화되어야 한다.

§820.25 인력/작업자(Personnel)

(a) 일반 사항

각 제조자는 이 편에서 요구되는 모든 활동들이 정확히 수행됨을 보증하기 위하여 필요한 교육, 배경, 훈련, 경험이 충분한 인력을 갖추어야 한다.

(b) 훈련

각 제조자는 훈련 요구(training needs)를 확인하는 절차를 확립하고 모든 인력이 담당 책무를 적절히 수행할 수 있도록 훈련시켜야 한다. 훈련 내역은 문서화되어야 한다.

(1) 훈련의 일환으로서, 지정된 업무의 부적절한 수행으로 발생할 수 있는 의료기기 결함을 작업자가 깨달을 수 있도록 하여야 한다.

(2) 검증 및 유효성확인 활동을 수행하는 작업자에게는 업무 기능을 수행하다가 직면할 수 있는 결함과 오류를 깨달을 수 있도록 하여야 한다.

C – 설계 관리(Design Controls)

§820.30 설계 관리(Design controls)

(a) 일반 사항

(1) 3등급 또는 2등급 의료기기, 그리고 이 절의 (a)(2)항에 규정된 1등급 의료기기 제조자는 규정된 설계 요구사항을 충족하기 위하여 의료기기 설계 관리 절차를 확립하고 유지하여야 한다.

(2) 설계 관리 대상인 1등급 의료기기는 다음과 같다.

(i) 컴퓨터 소프트웨어로 자동화된 의료기기

(ii) 다음 표에 게재한 의료기기

관련 절

관련 의료기기

868.6810

기관지 흡인용 카테터(tracheobronchial suction catheter)

868.4460

외과용 장갑(surgeon’s glove)

868.6760

신체 보호 장구(protective restraint)

868.5650

수동 방사성 핵종 방출 시스템(maual radionuclide applicator system)

868.5740

외부치료용 방사성 핵종 선원(radionuclide teletherapy source)

(b) 설계 및 개발 계획

각 제조자는 설계 및 개발 활동을 기술한 또는 참조 정보를 표시한, 그리고 실행 책임을 규정한 계획을 확립하고 유지하여야 한다. 해당 계획에는 설계 및 개발 프로세스에 투입물을 제공하거나 또는 투입물로 귀결되는 상이한 활동들 또는 그룹들과의 인터페이스가 식별 및 기술되어야 한다. 계획서는 설계 및 개발 작업이 진행됨에 따라 검토, 개정, 승인되어야 한다.

(c) 설계 투입물/입력

각 제조자는 의료기기와 관련된 설계 요구사항이 적절함을 확인하고 사용자와 환자의 요구를 포함하여 의료기기의 용도를 반영할 수 있도록 하는 절차를 확립하고 유지하여야 한다. 절차에는 불완전한, 모호한, 또는 상충하는 요구사항에 대처할 수 있는 메커니즘이 포함되어야 한다. 설계 입력 요구사항은 문서화되어야 하고, 지정된 사람(들)이 검토 및 승인하여야 한다. 상기 승인은 승인 날짜와 승인자의 서명을 포함, 문서화되어야 한다.

(d) 설계 산출물/출력

각 제조자는 설계 입력 요구사항에 대한 적합성을 적절하게 평가할 수 있도록 설계 산출물을 정의하고 문서화하는 절차를 확립하고 유지하여야 한다. 설계 출력 절차에는 허용 기준(acceptance criteria)이 포함되거나 또는 참조 정보가 제공되고 있음을, 그리고 관련 의료기기가 적합한 기능을 수행하는 데 필수적인 설계 산출물들이 식별되었음을 보장하여야 한다. 설계 산출물은 문서화되고, 검토되고, 출하에 앞서 승인받아야 한다. 상기 승인은 승인 날짜와 산출물 승인자의 서명을 포함, 문서화되어야 한다.

(e) 설계 검토

각 제조자는 적절한 의료기기의 설계 개발 단계에서 설계 결과에 관한 공식적인 문서 검토를 계획하고 수행하도록 보장하는 절차를 확립하고 유지하여야 한다. 절차에는 검토되는 설계 단계와 관련되는 모든 기능들의 대표자, 검토 대상 설계 단계에 직접적 책임이 없는 자, 필요한 전문가들이 각 설계 검토에서의 참석자에 포함되도록 보장하여야 한다. 설계 검토의 결과는, 관련 설계의 식별, 검토 날짜, 검토 수행자를 포함, 설계 이력 파일(DHF)에 문서화하여야 한다.

(f) 설계 검증

각 제조자는 의료기기 설계를 검증하는 절차를 확립하고 유지하여야 한다. 설계 검증을 통해 설계 산출물이 설계 입력 요구사항을 만족하는지 확인하여야 한다. 설계 검증의 결과는, 관련 설계의 식별, 방법, 검증 날짜 및 검증 수행자를 포함, 설계 이력 파일(DHF)에 문서화하여야 한다.

(g) 설계 유효성확인

각 제조자는 의료기기 설계의 유효성를 확인하는 절차를 확립하고 유지하여야 한다. 설계 유효성확인은 최초 생산 단위, 로트 또는 뱃치나 그에 상응하는 단위에 부과되는 정해진 작업 조건에서 실시하여야 한다. 설계 유효성확인을 통해 의료기기가 정의된 사용자 요구 및 용도에 적합함을, 그리고 실제 또는 모의 사용 조건에서 생산 단위의 시험도 실시하였음을 보장하여야 한다. 해당/적용되는 경우, 소프트웨어 유효성확인과 위험 분석을 설계 유효성확인에 포함시켜야 한다. 설계 유효성확인 결과는, 관련 설계의 식별, 방법, 유효성확인 날짜 및 유효성확인 수행자를 포함, 설계 이력 파일(DHF)에 문서화하여야 한다.

(h) 설계 이관

각 제조자는 의료기기 설계를 정확하게 생산 규격명세로 전환하는 절차를 확립하고 유지하여야 한다.

(i) 설계 변경

각 제조자는 변경의 실행에 앞서, 설계 변경의 식별, 문서화, 유효성확인 또는 해당/적용되는 경우에 검증, 검토, 승인을 위한 절차를 확립하고 유지하여야 한다.

(j) 설계 이력 파일

각 제조자는 의료기기 유형별 DHF를 확립하고 유지하여야 한다. DHF에는 관련 설계가 이 편의 요구사항 및 승인된 설계 계획에 따라 개발되었음을 증명하는 데 필요한 기록들이 포함되거나 또는 그들에 대한 참조 정보가 표시되어야 한다.

D – 문서 관리(Document Controls)

§820.40 문서 관리(Document controls)

각 제조자는 이 편에서 요구하는 모든 문서의 관리를 위한 절차를 확립하고 유지하여야 한다. 절차에는 다음 사항이 포함되어야 한다.

(a) 문서 승인 및 배포

각 제조자는 이 편의 요구사항을 충족하기 위하여 작성된 모든 문서들의 적절성을 검토하고 발행에 앞서 승인하는 자를 지정하여야 한다. 승인은, 문서 승인자의 승인 날짜와 서명을 포함, 문서화되어야 한다. 이 편의 요구사항을 충족하기 위하여 작성된 문서는 지정된 장소, 사용되는 장소, 또는 기타 필요한 장소에서 사용 가능하여야 하며, 무효한 모든 문서는 모든 사용 지점에서 즉시 제거하거나 또는 실수로 사용되지 않도록 조치하여야 한다.

(b) 문서 변경

구체적으로 달리 지정하지 않는 한, 최초 검토 및 승인을 수행한 동일 부서 또는 조직에 속한 자가 문서 변경을 검토하고 승인하여야 한다. 승인된 변경 사항은 적시에 관련 인력들에게 전달되어야 한다. 각 제조자는 문서 변경 기록을 유지하여야 한다. 변경 기록들에는, 변경에 대한 설명, 영향을 받는 관련 문서의 식별, 승인자의 서명, 승인 날짜, 변경 시행 시점을 포함시켜야 한다.

E – 구매 관리(Purchasing Controls)

§820.50 구매 관리(Purchasing controls)

각 제조자는 모든 구매한 또는 구매 외로 입고한 제품 및 서비스가 규정된 요구사항에 부합하도록 하기 위한 절차를 확립하고 유지하여야 한다.

(a) 공급자, 계약자, 컨설턴트의 평가

각 제조자는 품질 요구사항을 포함하여 공급자, 계약자, 컨설턴트가 충족시켜야만 하는 요구사항을 확립하고 유지하여야 한다. 제조자는 다음을 수행하여야 한다.

(1) 품질 요구사항을 포함, 규정된 요구사항의 충족 능력을 기준으로 공급자, 계약자, 컨설턴트를 평가하고 선정한다. 평가 내역은 문서화되어야 한다.

(2) 평가 결과를 토대로 제품, 서비스, 공급자, 계약자, 컨설턴트에 대하여 수행하여야 할 관리의 유형과 범위를 정의한다.

(3) 적합한 공급자, 계약자, 컨설턴트에 관한 기록을 확립하고 유지한다.

(b) 구매 데이터

각 제조자는 품질 요구사항을 포함하여 구매한 또는 구매 외로 입고한 제품 및 서비스에 대한 규정된 요구사항을 명확히 기술하거나 또는 참조 정보를 표시한 자료를 확립하고 유지하여야 한다. 구매 문서에는 제품 또는 서비스의 변경이 완제품 의료기기의 품질에 영향을 줄 수 있는지 제조자가 판단할 수 있도록 제품 또는 서비스의 변경에 관해 공급자, 계약자, 컨설턴트가 제조자에게 통지하기로 합의하는 계약 사항이 가능한 한 포함되어야 한다. 구메 자료는 820.40절에 따라 승인하여야 한다.

F – 식별 및 추적성(Identification and Traceability)

§820.60 식별(Identification)

각 제조자는 혼입 방지를 위하여 모든 입고, 생산, 유통, 설치 단계 동안 제품을 식별하는 절차를 확립하고 유지하여야 한다.

§820.65 추적성(Traceability)

외과적으로 체내에 이식하거나 또는 생명을 유지 또는 지지하고자 하는 용도의 의료기기로서, 표시기재사항의 사용 지침에 의거하여 그에 적합하게 사용하는 도중 고장이 발생하면 사용자에게 심각한 부상을 유발하리라고 합리적으로 예상 가능한 의료기기의 각 제조자는 완제품 의료기기 및 해당/적용되는 경우 구성품의 각 단위, 로트 또는 뱃치를 관리 번호로써 식별하는 절차를 확립하고 유지하여야 한다. 이 절차들은 시정 조치를 용이하게 할 수 있는 것이어야 한다. 그러한 식별 정보는 DHR에 문서화하여야 한다.

G – 생산 및 공정 관리(Production and Process Controls)

§820.70 생산 및 공정 관리(Production and process controls)

(a) 일반 사항

각 제조자는 의료기기가 규격명세에 부합하도록 보장하는 생산 공정을 개발, 실시, 관리, 감시하여야 한다. 제조 공정의 결과로 의료기기 규격명세로부터 일탈이 발생할 수 있는 경우, 제조자는 규격명세에 대한 적합성을 보장하는 데 필요한 공정 관리를 기술한 공정 관리 절차를 확립하고 유지하여야 한다. 공정 관리가 필요한 경우, 다음 사항이 포함되어야 한다.

(1) 지시 문서, 표준 작업 지침서(SOP’s: standard operating procedures), 생산 방식을 정의하고 관리하는 방법

(2) 생산 과정의 공정 변수 및 구성품과 의료기기 특성들에 관한 감시 및 관리

(3) 규정된 참조 표준 또는 법규의 준수

(4) 공정 및 공정 설비의 승인

(5) 문서화된 표준으로 또는 식별 및 승인된 대표 표본(샘플)으로 표현되어야 하는 기술 평가 기준

(b) 생산 및 공정 변경

각 제조자는 규격명세, 방법, 공정 또는 절차에 대한 변경 절차를 확립하고 유지하여야 한다. 관련 변경은 시행 전에 검증하여야 하고, 해당/적용되는 경우 820.75에 의거하여 유효성확인을 실시하여야 하고, 이들 활동은 문서화되어야 한다. 변경은 820.40에 의거하여 승인되어야 한다.

(c) 환경 관리

환경 조건이 제품 품질에 부정적인 영향을 미칠 것으로 합리적으로 예상되는 경우, 제조자는 이들 환경 조건을 적절하게 관리하기 위한 절차를 확립하고 유지하여야 한다. 환경 관리 시스템은 주기적으로 점검하여, 필수 장비를 포함한 시스템이 적합하고 적절하게 기능을 발휘하고 있는지 검증하여야 한다. 이들 활동은 문서화되어야 하고 검토되어야 한다.

(d) 인력/작업자

각 제조자는 작업자와 제품 또는 환경 사이의 접촉이 제품 품질에 부정적인 영향을 미칠 것으로 합리적으로 예상되는 경우, 작업자의 건강, 청결, 작업 실무, 복장에 대한 요구사항을 확립하고 유지하여야 한다. 제조자는 특수 환경 조건에서 일시적으로 작업을 수행하는 유지보수 작업자와 기타 작업자들을 적절히 훈련하여 작업하도록 하거나, 또는 훈련된 자로 하여금 감독하도록 하여야 한다.

(e) 오염 관리

각 제조자는 제품 품질에 부정적 영향을 미칠 것으로 합리적으로 예상되는 성분에 의하여 장비나 제품의 오염을 예방할 수 있도록 하는 절차를 확립하고 유지하여야 한다.

(f) 건물

건물은 적합하게 설계된 건물이어야 하며, 필요한 작업을 수행하고, 혼입을 방지하고, 질서 정연한 취급을 보장할 수 있는 충분한 공간을 포함하여야 한다.

(g) 장비

각 제조자는 제조 공정에 사용되는 모든 장비가 규정된 요구사항을 충족시키고 유지보수, 조정, 세척, 사용을 손쉽게 할 수 있도록 적절하게 설계, 구성, 배치, 설치되도록 보장하여야 한다.

(1) 유지보수 일정

각 제조자는 제조 규격명세가 충족되도록 하기 위하여 장비의 조정, 세척, 기타 유지보수 활동을 위한 일정을 확립하고 유지하여야 한다. 유지보수 날짜와 수행자를 포함, 유지보수 활동 내역은 문서화되어야 한다.

(2) 검사

각 제조자는 해당 장비 유지보수 일정 준수를 위해 확립된 절차 문서에 의거하여 주기적 검사를 실시하여야 한다. 검사 날짜와 수행자를 포함, 검사 내역은 문서화되어야 한다.

(3) 조정

각 제조자는 고유 한계 또는 허용 오차를 주기적 조정이 요구되는 장비에 또는 그 근처에 잘 보이도록 게시하거나, 또는 조정 작업을 수행하는 작업자가 쉽게 이용할 수 있도록 하여야 한다.

(h) 제조 물질

제조 물질이 제품 품질에 부정적인 영향을 줄 것이라고 합리적으로 예상되는 경우, 제조자는 제조 물질이 의료기기 품질에 부정적 영향을 주지 않을 정도의 양으로 제한하거나 제거할 수 있도록 하기 위하여 제조 물질의 사용 및 제거 절차를 확립하고 유지하여야 한다. 관련 제조 물질의 제거 또는 축소 정보는 문서화되어야 한다.

(i) 자동 공정

컴퓨터 또는 자동 데이터 처리 시스템을 생산 또는 품질 시스템의 일부로 사용하는 경우, 제조자는 확립된 프로토콜에 의거하여 컴퓨터 소프트웨어가 용도에 적합한지 유효성확인을 하여야 한다. 모든 소프트웨어 변경도 승인 및 발행에 앞서 유효성확인을 하여야 한다. 상기 유효성확인 활동과 결과들은 문서화되어야 한다.

§820.72 검사, 측정, 시험 장비(Inspection, measuring, and test equipment)

(a) 검사, 측정, 시험 장비의 관리

각 제조자는 기계적, 자동화된 또는 전자적 검사 및 시험 장비를 포함하여 모든 검사, 측정, 시험 장비가 사용 목적에 적합하고 유효한 결과를 산출할 수 있음을 보장하여야 한다. 각 제조자는 장비를 일상적으로 교정, 검사, 확인 및 유지보수하는 절차를 확립하고 유지하여야 한다. 관련 절차들은, 장비의 취급, 보존, 보관을 위한 조항을 포함함으로써 정확성과 용도 적합성이 유지될 수 있도록 하여야 한다. 상기 활동 내역은 문서화되어야 한다.

(b) 교정

교정 절차에는 정확도와 정밀도에 대한 구체적 지시 사항과 한계가 포함되어야 한다. 정확도와 정밀도 기준에 부합하지 못할 경우, 한계값들을 재설정하고, 의료기기 품질에 부정적인 영향을 주었는지 평가하기 위한 치유 조치 관련 조항이 마련되어야 한다. 관련 활동 내역은 문서화되어야 한다.

(1) 교정 표준

검사, 측정 및 시험 장비에 사용되는 교정 표준은 국가 또는 국제 표준에 대하여 소급 가능하여야 한다. 국가 또는 국제 표준이 실용성이 없거나 활용할 수 없다면, 제조자는 독립적이고 재현성 있는 표준을 사용하여야 한다. 적용할 만한 표준이 없다면, 제조자는 자체 표준을 확립하고 유지하여야 한다.

(2) 교정 기록

장비 식별 표시, 교정 일자, 교정 작업 실시자, 다음 교정 일차는 문서화되어야 한다. 이들 기록은 각 장비 부분에 또는 그 근처에 게시하거나 해당 장비를 사용하는 작업자와 그 장비의 교정을 책임지는 사람들이 쉽게 이용할 수 있어야 한다.

§820.75 공정 유효성확인(Process validation)

(a) 공정의 결과가 후속 검사 및 시험으로 충분히 확인될 수 없는 경우, 그 공정은 높은 보증 수준으로 유효성확인을 실시하고 확립된 절차에 따라 승인하여야 한다. 유효성확인 활동과 결과들은, 승인 날짜와 승인자의 서명을 포함하고 해당/적용되는 경우 주요 장비에 대한 유효성확인도 포함하여, 문서화되어야 한다.

(b) 각 제조자는 규정된 요구사항이 계속 충족되도록 보장하기 위하여 유효성확인 공정의 공정 변수를 감시하고 관리하는 절차를 확립하고 유지하여야 한다.

(1) 각 제조자는 유효성확인 공정이 적격한 자에 의해 수행됨을 보장하여야 한다.

(2) 유효성확인된 공정에 대하여 감시 및 관리 방법과 데이터, 실시 일자, 그리고 해당/적용되는 경우 공정 작업자 또는 사용된 주요 장비에 관한 사항은 문서화되어야 한다.

(c) 변경 또는 공정 일탈이 발생하는 경우, 제조자는 공정을 검토하고 평가하며, 해당/적용되는 경우 재유효성확인을 실시한다. 이들 활동 내역은 문서화되어야 한다.

H – 승인 활동(Acceptance Activities)

§820.80 입고, 공정 중, 완제품 의료기기 승인(Receiving, in-process, and finished device acceptance)

(a) 일반 사항

각 제조자는 승인 활동을 위한 절차를 확립하고 유지하여야 한다. 승인 활동은 검사, 시험 또는 기타 검증 활동을 포함한다.

(b) 입고 승인 활동

각 제조자는 입고 제품의 승인 절차를 확립하고 유지하여야 한다. 입고 제품은 규정된 요구사항에 적합한 것인지를 검사, 시험, 또는 검증하여야 한다. 승인(acceptance) 또는 부적합(rejection) 내역은 문서화되어야 한다.

(c) 공정 중 승인 활동

각 제조자는 해당/적용되는 경우에 공정 중 제품에 대하여 규정된 요구사항이 만족되는지를 확인하는 승인 절차를 확립하고 유지하여야 한다. 상기 절차들은, 요구된 검사 및 시험 또는 기타 검증 활동이 완료되고, 또한 필요한 승인을 얻고, 그리고 문서화될 때까지 공정 중 제품이 관리되도록 보장하여야 한다.

(d) 최종 승인 활동

각 제조자는 완제품 의료기기의 각 생산 기간(production run), 로트 또는 뱃치가 허용 기준에 부합함을 보장하는 완제품 의료기기 승인 절차를 확립하고 유지하여야 한다. 완제품 의료기기는 출하 전까지는 격리 보관하고, 그렇게 할 수 없다면 적절하게 관리하여야 한다. 완제품 의료기기는 다음 사항이 완료될 때까지 판매를 위하여 출하하지 말아야 한다.

(1) DMR에서 요구되는 활동이 완료될 때까지

(2) 관련 데이터와 문서의 검토가 완료될 때까지

(3) 지정된 자의 서명으로 출하가 허가될 때까지

(4) 허가가 확정될 때까지

(e) 승인 기록

각 제조자는 이 편에서 요구하는 승인 활동을 문서화하여야 한다. 이들 기록에는 다음 사항이 포함되어야 한다.

(1) 수행된 승인 활동

(2) 승인 활동 실시 일자

(3) 결과

(4) 승인 활동을 수행한 자의 서명

(5) 해당/적용되는 경우 사용된 장비. 이들 기록은 DHR의 일부이어야 한다.

§820.86 승인 상태(Acceptance status)

각 제조자는 제품이 허용 기준에 적합한지 부적합한지를 표시하기 위하여, 제품의 승인 상태를 적합한 수단으로 식별하여 나타내어야 한다. 승인 상태의 식별은, 요구되는 승인 활동을 통과한 제품만이 유통, 사용 또는 설치됨을 보장하기 위하여 제품의 제조, 포장, 표시기재, 설치, 서비스 전체에 걸쳐 유지되어야 한다.

I – 부적합 제품(Nonconforming Product)

§820.90 부적합 제품(Nonconforming product)

(a) 부적합품 관리

각 제조자는 규정된 기준에 부합하지 않는 제품의 관리 절차를 확립하고 유지하여야 한다. 관련 절차를 통해 부적합품의 식별, 문서화, 평가, 분리, 처분 관련 사항을 처리하여야 한다. 부적합의 평가에는 조사의 필요성에 관한 결정, 부적합을 책임지는 자 또는 조직에 대한 통보가 포함되어야 한다. 평가와 조사 내역은 문서화되어야 한다.

(b) 부적합 검토 및 처리

(1) 각 제조자는 부적합품 검토 책임과 처분 권한을 정의한 절차를 확립하고 유지하여야 한다. 관련 절차들에는 검토 및 처리 과정이 규정되어야 한다. 부적합품의 처분 내역은 문서화되어야 한다. 상기 문건에는 부적합품의 사용에 대한 정당성과 그 사용을 허가한 자의 서명을 포함하여야 한다.

(2) 각 제조자는 제품이 현재 승인된 규격명세를 충족시키도록 하기 위하여, 재작업 이후의 부적합품 재시험 및 재평가에 관한 사항을 포함, 재작업 절차를 확립하고 유지하여야 한다. 재작업 및 재평가 활동 내역은, 제품에 미칠 재작업의 부정적 영향에 대한 판단을 포함하여, DHR에 문서화되어야 한다.

J –  시정 조치 및 예방 조치(Corrective and Preventive Action)

§820.100 시정 조치 및 예방 조치(Corrective and preventive action)

(a) 각 제조자는 시정 조치 및 예방 조치 시행 절차를 확립하고 유지하여야 한다. 이 절차는 다음에 대한 요구사항을 포함하여야 한다.

(1) 공정, 작업 수행, 특채(concessions), 품질 감사 보고서, 품질 기록, 서비스 기록, 불만, 반품, 기타 품질 데이터의 자료를 분석하여 부적합품의 현존 원인 및 잠재 원인, 또는 기타 품질 문제를 식별하도록 하는 요구사항. 필요한 경우, 재발성 품질 문제를 탐지하기 위하여 적절한 통계적 방법론을 활용하여야 한다.

(2) 제품, 공정, 품질 시스템과 관련된 부적합품의 원인 조사

(3) 부적합품의 재발과 기타 품질 문제의 예방 및 시정에 필요한 조치 사항 식별

(4) 상기 조치가 효과적이고 완제품 의료기기에 부정적인 영향을 주지 않음을 보장하기 위한 시정 조치 및 예방 조치의 검증 또는 유효성확인

(5) 확인된 품질 문제를 시정하고 예방하는 데 필요한 절차와 방법의 변경 내역을 시행하고 기록

(6) 품질 문제 또는 부적합품과 관련된 정보를 그런 제품들에 관한 품질을 보증하고 또는 그런 문제들을 예방하는 일에 직접적 책임을 지는 자에게 통보하도록 보장

(7) 경영 검토를 위해 식별된 품질 문제와 관련된 정보와 시정 조치 및 예방 조치 정보를 제출

(b) 이 절에서 요구하는 모든 활동들과 그 결과들은 문서화되어야 한다.

K – 표시기재 및 포장 관리(Labeling and Packaging Control)

§820.120 의료기기 표시기재(Device labeling)

각 제조자는 표시기재 활동 관리 절차를 확립하고 유지하여야 한다.

(a) 라벨(label) 완전성

라벨(labels)은 가공, 보관, 취급, 유통, 그리고 해당/적용되는 경우 사용 등의 통상적인 조건에서 읽을 수 있고 붙어있을 수 있도록 인쇄 및 부착되어야 한다.

(b) 표시기재사항(labeling) 검사

표시기재는, 해당/적용되는 경우, 정확한 의료기기 표준 코드(UDI), 보편 제품 코드(UPC), 유효 일자(expiration date), 관리 번호, 보관 지침, 취급 설명, 모든 추가 가공 지침을 포함하여, 지정된 자가 표시기재사항의 정확성을 검사할 때까지 출하하여 보관하거나 또는 사용하지 않아야 한다. 출하 내역은, 검사 날짜와 검사를 수행하는 자의 서명을 포함, DHR에 문서화되어야 한다.

(c) 표시기재사항(labeling) 보관

각 제조자는 적합한 식별이 가능하고 혼입을 방지할 수 있는 방식으로 표시기재사항을 보관하여야 한다.

(d) 표시기재사항(labeling) 작업

각 제조자는 표시기재사항의 혼입을 예방할 수 있도록 표시기재 및 포장 작업을 관리하여야 한다. 각 생산 단위, 로트 또는 뱃치에 사용되는 표시기재사항 및 라벨은 DHR에 문서화되어야 한다.

(e) 관리 번호

820.65절에 의거하여 관리번호가 요구되는 경우, 해당 관리번호는 의료기기상에 나타내거나 유통 과정 내내 의료기기와 동반되도록 하여야 한다.

§820.130 의료기기 포장(Device packaging)

각 제조자는, 의료기기의 포장 및 운송 컨테이너가 가공, 보관, 취급, 유통의 통상적인 조건에서 의료기기의 변형 또는 훼손을 예방할 수 있도록 설계 및 구성됨을 보장하여야 한다.

L – 취급, 보관, 유통, 설치(Handling, Storage, Distribution, and Installation)

§820.140 취급(Handling)

각 제조자는 취급 시 제품에 혼입, 훼손, 품질 저하, 오염 또는 기타 부정적 영향이 발생하지 않도록 하기 위한 절차를 확립하고 유지하여야 한다.

§820.150 보관(Storage)

(a) 각 제조자는 사용 또는 유통이 유보된 제품의 혼입, 훼손, 품질 저하, 오염 또는 기타 부정적 영향을 예방하고, 폐물 제품, 부적합품, 품질 저하 제품이 사용 또는 유통되지 않도록 보장하기 위하여 제품의 보관 지역 및 재고 공간(창고)에 관한 관리 절차를 확립하고 유지하여야 한다. 제품의 품질이 시간 경과에 따라 저하된다면, 적절한 재고 순환이 용이한 방식으로 보관하여야 하고, 그 조건을 적절하게 사정 평가하여야 한다.

(b) 각 제조자는 보관 지역 및 재고 공간의 물품 입출고 승인 방법을 기술한 절차를 확립하고 유지하여야 한다.

§820.160 유통/판매(Distribution)

(a) 각 제조자는 출하가 승인된 의료기기만이 유통될 수 있도록 그리고 구매 주문을 검토하여 의료기기의 판매 출하에 앞서 모호한 부분과 오류를 해소할 수 있도록 완제품 의료기기의 관리 및 유통에 관한 절차를 확립하고 유지하여야 한다. 의료기기의 용도 적합성 또는 품질이 시간 경과에 따라 저하되는 경우, 해당 절차를 통하여 유효기간이 지난 의료기기 또는 용도 적합성 허용 수준을 벗어나 품질이 저하된 의료기기가 유통되지 않도록 보장하여야 한다.

(b) 각 제조자는 다음 사항을 포함하거나 또는 관련 장소에 대한 참조 정보를 표시한 유통 기록을 유지하여야 한다.

(1) 최초 수하인(consignee)의 이름 및 주소

(2) 출하된 의료기기 관련 확인 정보 및 수량

(3) 출하된 일자

(4) 사용된 관리 번호

§820.170 설치(Installation)

(a) 설치가 요구되는 의료기기의 각 제조자는 적절한 설치 및 검사 지침, 그리고 해당/적용되는 경우에 시험 절차를 확립하고 유지하여야 한다. 지침 및 절차 문서에는 설치 이후에 의료기기가 용도에 적합하게 수행될 것임을 보장하는 적절한 설치 지침이 포함되어야 한다. 제조자는 의료기기와 함께 지침 및 절차 문서를 배포하여야 하며, 또는 그렇지 못한 경우에는 이들 문서가 해당 의료기기를 설치하는 자에게 활용 가능하도록 하여야 한다.

(b) 해당 의료기기를 설치하는 자는 제조자의 지침 및 절차 문서에 의거하여 설치, 검사, 기타 필요한 시험을 수행하여야 하며, 검사 및 시험 결과를 문서화함으로써 설치의 적절성을 증명하여야 한다.

M – 기록(Records)

§820.180 일반 요구사항(General requirements)

이 편에서 요절하는 모든 기록은 책임을 맡은 제조자의 간부 그리고 FDA에서 지명된 담당 직원이 합리적으로 접근 가능한 제조 시설 또는 기타 장소에 보관하여야 한다. 관련 기록은, 실사 대상 시설에 보관하지 않는 것을 포함하여, FDA 담당자가 쉽게 입수하여 검토하고 복사할 수 있어야 한다. 상기 기록은 읽을 수 있어야 하고, 품질 저하를 최소화하고 망실되지 않도록 보관하여야 한다. 자동 데이터 처리 시스템에 보관된 기록들은 백업되어야 한다.

(a) 기밀 유지

제조자가 기밀로 간주하는 기록들을 표시해 두면 FDA가 이 장의 20편의 공공 정보 규정(public information regulation)에 의거하여 정보를 공개해도 되는지를 판단하는 데 도움이 될 것이다.

(b) 기록 보존 기간

이 편에서 요구하는 모든 기록은 해당 의료기기의 설계 및 예상 수명에 상당하는 기간 동안 보존하여야 하지만, 어떤 경우라도 제조자가 상업적 판매를 위해 출하한 날짜로부터 2년은 보존하여야 한다.

(c) 예외

이 절은 820.20(c) 경영 검토, 820.22 품질 감사에 의해 요구되는 보고서, 820.50(a)의 공급자, 계약자, 컨설턴트 평가 요구사항에 대한 충족 여부 파악에 사용되는 공급자 감사 보고서에는 적용되지 않지만, 이들 조항에 의거하여 확립된 절차 문서에는 적용된다. FDA에서 지명된 담당 직원이 요청할 시, 경영진 내 관리 책임을 맡은 직원은, 이 편에 규정된 경영 검토 및 품질 감사, 그리고 해당/적용되는 경우, 공급자 감사가 실시되고 문서화되었음과, 그것들을 수행한 날짜, 그리고 필요한 시정 조치가 취해졌음을 서면으로 인증하여야 한다.

§820.181 의료기기 제품 표준서(Device master record)

각 제조자는 의료기기 제품 표준서(DMR)를 유지하여야 한다. 제조자는 820.40절에 의거, 각 DMR을 작성하고 승인한다는 사실을 보장하여야 한다. 의료기기 유형별 DMR에는 다음 정보을 포함하거나, 또는 그 장소에 대한 참조 정보를 표시하여야 한다.

(a) 적절한 도면, 조성, 제법, 구성품 규격명세, 소프트웨어 규격명세를 포함한 의료기기 규격명세

(b) 적절한 장비 규격명세, 생산 방법, 생산 절차, 생산 환경 규격명세를 포함한 생산 공정 규격명세

(c) 허용 기준 및 사용되는 품질 보증 장비를 포함한 품질 보증 절차와 규격명세

(d) 사용된 방법 및 공정을 포함한 포장 및 표시기재 규격명세

(e) 설치, 유지보수, 서비스 절차 및 방법

§820.184 의료기기 이력 기록(Device history record)

각 제조자는 의료기기 이력 기록(DHR)을 유지하여야 한다. 각 제조자는 해당 의료기기가 DMR 및 이 편의 기준에 의거하여 제조됨을 증명하기 위하여 각 뱃치, 로트 또는 단위별로 DHR이 유지되도록 보장하는 절차를 확립하고 유지하여야 한다. DHR에는 다음 정보를 포함하거나, 또는 그 장소에 대한 참조 정보를 표시하여야 한다.

(a) 제조 일자

(b) 제조 수량

(c) 판매를 위해 출하된 수량

(d) 의료기기가 DMR에 의거하여 제조되었음을 증명하는 승인 기록

(e) 생산 단위별로 사용된 주요 식별 라벨 및 표시기재사항

(f) 의료기기 제품 코드(UDI) 또는 보편 제품 코드(UPC), 및 사용된 기타의 의료기기 식별 및 관리 번호

§820.186 품질 시스템 기록(Quality system record)

각 제조자는 품질 시스템 기록(QSR)을 유지하여야 한다. QSR에는 820.20절에 의해 요구된 기록들에만 국한되는 것은 아니지만, 그것들을 포함, 이 편에서 요구하는, 특정 의료기기 유형에 한정되지 않는 활동들의 절차 문서 및 문건이 포함되어야 하고, 관련 장소에 대한 참고 정보가 표시되어야 한다. 각 제조자는 820.40절에 의거, QSR이 작성되고 승인됨을 보장하여야 한다.

§820.198 불만 파일(Complaint files)

(a) 각 제조자는 불만 파일을 유지하여야 한다. 각 제조자는 공식적으로 지정된 조직 단위에 의해 불만을 접수, 검토, 평가하는 절차를 확립하고 유지하여야 한다. 관련 절차들은 다음 사항을 보장하여야 한다.

(1) 모든 불만을 한결같이 처리하고 적시에 처리한다.

(2) 구두로 접수한 불만을 즉시 문서화한다.

(3) 불만을 평가하여 해당 불만이 이 장의 803편 의료기기 보고(Medical Device Reporting)에 의거하여 FDA에 보고하는 것이 필요한 사안인지 여부를 결정한다.

(b) 각 제조자는 모든 불만을 검토하고 평가하여 조사의 필요성을 판단하여야 한다. 아무런 조사가 이루어지지 않을 경우, 제조자는 조사를 하지 않은 이유와 조사를 하지 않기로 결정한 책임자의 이름을 포함한 기록을 유지하여야 한다.

(c) 의료기기, 표시기재사항, 포장이 관련 규격명세에 부합되지 않을 가능성이 있다는 주장을 포함하는 불만에 대해서도, 유사한 불만에 대하여 관련된 조사가 이미 실시되었고 별도의 조사가 필요하지 않은 경우가 아니라면, 검토, 평가, 조사하여야 한다.

(d) 이 장의 803편에 의거, FDA에 보고해야만 하는 사안에 해당하는 불만은, 지정된 자가 신속하게 검토, 평가, 조사를 실시하여야 하며, 불만 파일의 별도 부분으로 유지하거나, 또는 그렇게 할 수 없다면 명확하게 식별 표시를 하여야 한다. 820.198(e)항에서 요구하는 정보 이외에도 이 항에 의거한 조사 기록에는 다음에 관한 결정이 포함되어야 한다.

(1) 의료기기가 규격명세에 부합하지 못했는지 여부

(2) 의료기기가 치료 또는 진단에 사용되었는지 여부

(3) 만일 있다면, 보고 대상 사고 또는 이상반응 사건에 대한 의료기기의 관계

(e) 이 절에 의거하여 조사가 이루어질 경우, 이 절의 (a)항에서 식별한 공식적으로 지정된 조직 단위에서 조사 기록을 유지하여야 한다. 해당 조사 기록에는 다음 사항을 포함하여야 한다.

(1) 의료기기 명칭

(2) 불만 접수 일자

(3) 의료기기 제품 코드(UDI) 또는 보편 제품 코드(UPC), 및 사용된 기타의 의료기기 식별 및 관리 번호

(4) 불만 제기자의 이름, 주소, 전화 번호

(5) 불만의 성격 및 세부 사항

(6) 조사 일자 및 결과

(7) 취해진 시정 조치

(8) 불만 제기자에게 보낸 답변

(f) 제조자가 공식적으로 지정한 불만 담당 조직 단위가 제조 시설과 멀리 떨어진 장소에 위치할 경우, 조사된 불만과 조사에 관한 기록은 제조 시설에서 합리적인 방법으로 접근 가능하여야 한다.

(g) 제조자가 공식적으로 지정한 불만 담당 조직 단위가 미국 이외의 곳에 위치한다면, 이 절에서 요구하는 기록은 미국 내 다음 두 곳 중 한 곳에서 합리적인 방법으로 접근 가능하여야 한다.

(1) 제조자의 기록을 주기적으로 보관하는 미국 내의 한 장소

(2) 최초 유통업체의 장소

N – 서비스(Servicing)

§820.200 서비스(Servicing)

(a) 서비스가 규정된 요구사항인 경우, 각 제조자는 규정된 요구사항을 충족하는 서비스를 수행하고 확인하는 지침 및 절차 문서를 확립하고 유지하여야 한다.

(b) 각 제조자는 820.100절에 의거, 적절한 통계적 방법으로 서비스 보고서를 분석하여야 한다.

(c) 이 장의 803편에 의거하여 FDA에 보고해야만 하는 사안에 해당되는 서비스 보고 내역을 수령한 제조자는 자동으로 그 보고를 불만으로 간주하여 820.198절의 요구사항에 의거하여 처리하여야 한다.

(d) 서비스 보고는 문서화되어야 하며, 다음 사항을 포함하여야 한다.

(1) 서비스 대상 의료기기의 명칭

(2) 의료기기 제품 코드(UDI) 또는 보편 제품 코드(UPC), 및 사용된 기타의 의료기기 식별 및 관리 번호

(3) 서비스 일자

(4) 의료기기 서비스 수행자

(5) 수행한 서비스 내역

(6) 시험 및 검사 데이터

O – 통계 기법(Statistical Techniques)

§820.250 통계 기법(Statistical techniques)

(a) 해당/적용되는 경우, 각 제조자는 공정 능력(process capability)과 제품 특성(product characteristics)의 적합성(acceptability)을 확립, 관리, 검증하는 데 유효한 통계적 기법을 식별하는 절차를 확립하고 유지하여야 한다.

(b) 표본 추출(sampling) 계획은, 사용하게 될 때, 문서로 작성하여야 하며 유효한 통계적 근거를 기반으로 하여야 한다. 각 제조자는 표본 추출 방법이 의료기기의 용도(intended use)에 적합하도록 보장하고, 변경 발생 시 표본 추출 계획도 검토하도록 보장하는 절차를 확립하고 유지하여야 한다. 이들 활동 내역은 문서화되어야 한다.

(최종 수정일: 2018년 12월 24일)

미국, 21세기 치료법(21st Century Cures Act) 통과

미국, 21세기 치료법(21st Century Cures Act) 통과

과학기술의 혁신과 발전의 결실이 질병 치료로 신속하게 이어지도록 하자는 이른바 “21세기 치료법(21st Century Cures Act)”이, 지난 2015년 5월 발의된 이래,  여러 논의 과정 및  미국 의회의 표결을 거쳐,  지난 2016년 12월 13일, 오바마 미국 대통령이 법안에 서명함으로써 통과되었습니다.

마약성 진통제 남용 개선, 치매와 같은 정신 질환에 대한 서비스 개선, 미국 국립보건원이나 미국 식품의약품처 제도 개선 등을 담고 있는 이 법안에서 의료기기 분야와 관련하여 특기할 사항은 다음과 같습니다.

– “융/복합 제품(combination products)” 제도 개선
– 임상 시험 시 “공동(centralized)” 임상시험심사위원회(IRB: Institutional Review Board) 사용 허용
– “혁신(breakthrough)” 의료기기(여기에는 기허가 의료기기에 비해 월등한 우위를 가진 제품도 포함)를 위한 “우선 심사(priority review)” 제도
– 희소 의료기기(HUD: Humanitarian Use Device) 적용이 가능한 희귀질환자 기준을 현행 4000명에서 8000명으로 상향 조정
– I등급, II등급 의료기기 중 510(k) 면제(exemption) 범위 확대
– 의료기기 소프트웨어(medical device software)에 해당되지 않는 다섯 가지 범주(A, B, C, D, E)의 소프트웨어를 규정

그러나, 무작정 환영만 할 수는 없는 이유는, 진입 장벽이 높던 지난 날의 허가를 통과한 의료기기 중에서도 오랜 시간이 지난 후에야 허가 과정 중의 안전성/유효성 증거가 충분하지 않았음이 뒤늦게 드러나는 경우가 왕왕 있었기 때문에, 자칫 최소 요건만 갖춘 제품들의 시장 진입으로 말미암아 사람들의 건강권과 생명권이 훼손된다면, 의료기기의 안전성/유효성에 관한 일반 대중의 불신, 더 나아가 관련 산업계, 의료계에 대한 불신도 증가하게 될 것이기 때문입니다.

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[뉴스] 미국 FDA “MDSAP” 중간보고서

[뉴스] 미국 FDA “MDSAP” 중간보고서

미국 FDA가 의료기기 제조업체의 품질관리 체계에 대한 단일심사프로그램(MDSAP: Medical Device Single Audit Program) 시범사업의 중간보고서를 발행하였습니다.

MDSAP이란 의료기기 관리제도 국제조화기구였던 GHTF(Global Harmonization Task Force)의 후신에 해당하는 국제의료기기규제자포럼(IMDRF: International Medical Device Regulators Forum)이 의료기기 제조업체에 대한 품질 심사를 국제적인 차원에서 단일하게 수행함으로써 규제 중복을 줄이고, 의료기기의 안전 및 규제의 신뢰성을 확보하자는 목적으로, 지난 2012년, IMDRF의 싱가포르 창립회의 때 제안한 제도입니다.

이에 미국 FDA는 작년(2014년) 1월부터 호주, 브라질, 캐나다 규제당국과 함께(후에 일본 규제당국, WHO, EU가 직간접적으로 참여) 시범사업을 개시하였고, 금년(2015년) 8월, 중간보고서를 발행하게 된 것입니다.

이 보고서는 MDSAP 시범사업 프로그램의 목적과 목표점에 대한 현황을 간략하게 정리한 내용으로서, 시범사업의 목적은 MDSAP 프로그램이 공인한 심사기관(AO: Auditing Organization)이 프로그램에 참여하는 규제당국들을 대신하여 참여 의료기기 제조업체의 품질관리체계에 대한 객관적 규제심사 증거를 여하히 잘 확보할 수 있는지를 살펴보는 것, 즉 규제당국과 공인 심사기관의 체계적이고 효율적인 공조 체계 확립입니다.

2015년 7월 현재, AO로서는 캐나다 규제당국이 인정한 품질심사기관 5 개 기관(BSI Group America, TŰV SŰD America, LNE G-MED, TŰV America, Intertek Testing Services NA)이 참여하고 있으며 , 의료기기 제조업체 공장들은 45 개소가 참여하고 있다고 합니다.

관련 중간보고서는 여기를 눌러 받으시기 바랍니다.

흔히, 우리나라도 하루빨리 이러한 세계적인 추세에 발맞추어 대응하여야 한다는 목소리가 있습니다. 그러나, 이는 누구에게든지, 언제든지 적용할 수 있는 말은 아닙니다. MDSAP는, 단일 심사를 전세계에 적용한다는 아름다운 구호 아래, IMDRF 소속 규제당국들의 규제 경비를 절감하는 동시에 국제적인 영향력을 강화하는 방안으로서, 한편으로는 IMDRF 회원국과 공조가 가능한 국제적인 인증기관(품질심사기관)과 협력하고, 다른 한편으로는 심사(감사) 능력이 미흡한 품질심사기관(인증기관)은 심사에서 제외시키겠다는 선진국 규제당국의 의지를 담고 있는 제도로 볼 수 있기 때문입니다.

우리나라의 경우, 강도 높은 단일 심사에 대응할 수 있는 능력을 갖춘 대형 제조업체에게는 좋은 소식일 수 있습니다. 그러나, 대부분의 중소 업체들에게는 또 다른 방식의 규제 부담일 수밖에 없습니다.

우리나라 규제당국으로서도 새로운 기회일 수도 있고, 그렇지 않을 수도 있습니다. 국제적인 규제당국과 호흡을 같이 하며 실력 향상을 할 수 있는 좋은 기회가 될 수 있는 반면, 전반적으로는, 의료기기 제조업체 품질체계에 대한 자체적인 평가능력의 하락 내지 소멸을 의미할 것이기 때문입니다.

또한, 대한민국 의료기기 인증 산업의 쇠퇴는 불을 보는 것과 다름 없습니다. 현재도 국제표준화 및 상호인증 제도 활성화, 다국적 인증기관 국내 진출 등으로 인증서 발급 기관으로 전락하고 있는 형편인데, MDSAP이 국제적으로 정착된다면, 국내 인증기관의 연간 매출을 모두 합한다 해도 SGS라는 다국적 인증기관 하나의 매출(연간 약 7조원)의 수십 분의 일에 불과한 우리의 현실(국내 최대시험인증기관인 KTL의 매출은 연간 약 1천억원)을 고려할 때, 의료기기 분야의 국내 인증산업 경쟁력은, 기관 통합 등을 통해 아무리 잘 대응한다고 해도 크게 후퇴할 수밖에 없고, 우리의 인증 산업이 선진국의 인증 기술에 전적으로 종속될 가능성이 있기 때문입니다.

[도서 발췌] 생체적합성(Biocompatibility)

<이 글은, 2015년 1학기 동명대학교 의료기기관리제도 과목의 강의 교안으로 사용하기 위해서, 마리 B. 텍세이라의 “의료기기 산업계를 위한 설계 관리” (제2판, 2013년 11월 12일, CRC 프레스) 중 제12장 생체적합성 부분을 번역한 글입니다. <표 12.1>을 제외하고 전문 번역하였고, 일부 설명이 필요한 곳엔 역주를 추가하였습니다.>

[도서 발췌] 생체적합성(Biocompatibility)

의료기기와 그 구성품(components), 재료(materials)가 생체 적합함을 보증하는 일은 어떤 설계 관리 프로그램을 운용하든지 핵심 요소가 된다. 생체적합성(biocompatibility)은 통상 다음과 같은 두(2) 가지 기본 질문에 답할 수 있는 시험을 적용하여 판단한다.

1. 사용한 재료는 안전한가?
2. 그 재료는 사용하고자 하는 기능 수행에 필요한 물리적, 기계적 특성을 가지고 있는가?

생체재료는 보통 복합 개체이고, 그 재료의 독성(material toxicity)은 물리적, 화학적 특성 모두에 의해 영향을 받는다. 생체재료 또는 고분자 제제의 독성은 흔히 표면으로 이동하고, 재료(material)로부터 추출되는 성분들(components)로부터 유래한다. 재료 시험(material testing)은 용해 물질(leachable substances)은 없는지, 재료 또는 기기가 시간에 따라 또는 다른 환경에 처하면 분해되는지와 같은 재료의 독성(the toxicity of the material)을 판단하기 위해 수행한다.

생체적합성은 한 가지 시험만으로 밝힐 수 없다. 그 때문에 가능한 한 많은 생체적합성 변수들을 시험하는 것이 필요하다. 또한, 한 종류의 재료라도 가능하면 많은 시료들(samples)을 가지고 시험하는 것이 중요하다. 적절한 양성대조군과 음성대조군[역주: 양성대조(물질)군(positive control (group))은 규정한 방법대로 시험할 때 재현성 있고 적절한 양성/활성/최대 반응/결과를 나타내어, 시험이 적절하게 수행되었음을 나타내주는 비교 재료 또는 물질을 말하고, 음성대조(물질)군(negative control (group))은 규정한 방법대로 시험할 때 재현성 있고 적절한 음성/비활성/최소 반응/결과를 나타내어, 시험이 적절하게 수행되었음을 나타내주는 비교 재료 또는 물질을 말함]을 사용하여 반복된 시험을 통해 일정한 응답이 나오도록 한다. 더 높은 용량 범위로, 더 장시간 사용한다든지 또는 실제 사용 조건보다 더 가혹한 중복 손상을 가한다든지 하는 과장된 시도를 하는 것이 환자 안전을 확보하는 데 중요하다.

급성 독성을 확인하기 위한 대부분의 생체적합성 시험은 단기 시험이다. 이런 단기 시험 데이터는 아무런 시험 결과가 없는 영역까지 지나치게 확대 적용하지 않도록 한다. 생체적합성 시험은 실제 사용 조건 또는 실제 조건과 가까운 특정 조건에서 발생 가능한 유해 효과(adverse effects)를 사정(assess) 평가할 수 있도록 설계한다. 해당 의료기기와 그 사용목적(용도)[역주: ‘intended use’는 흔히 ‘의도된 사용’으로 풀이하는 경우가 많으나, 용도 또는 사용목적으로 풀이하는 것이 이해에 도움이 됨]이 생체적합성 시험에서 얻은 물리학적, 생물학적 데이터와 어떤 상호 관계가 있는지 파악하도록 한다. 이러한 시험들의 정확성(accuracy)과 재현성(reproducibility)은 사용한 시험방법과 시험장비에 따라 달라지고, 종종 연구자의 숙련도와 경험에 좌우되기도 한다.

생체적합성 시험을 설계하기 전에 고려하여야 하는 독성학 원칙들이 몇 가지 있다. 생체적합성은 의료기기에 접촉하는 조직에 의존한다. 예를 들어, 혈액 접촉 의료기기(blood-contacting device)에 대한 생체적합성 요구사항은 외요도 카테터(external urinary catheter)에 적용하는 요구사항과는 다를 것이다. 또한, 생체적합성 보장 수준은 사람 몸에 대한 침습 정도와 접촉 시간에 좌우된다. 예를 들면, 정형용 임플란트에 사용되는 재료들은 환자 몸속에서 오랜 기간 머물러야 하는 재료이다. 이 경우 그 임플란트를 장기간 사용할 때 신체에 유해한 영향은 없는지를 생체적합성 시험을 통해 입증할 필요가 있다. 재료 또는 의료기기가 생분해될 가능성은 없는지도 무시하면 안 된다. 신체에 의해 생분해되면 임플란트의 안전성과 유효성이 떨어질 수 있기 때문이다. 예를 들어, 1회의 혈액투석 시술(hemodialysis procedure)에 사용하는 플라스틱에서 용출되는 물질은 미량일 수 있지만, 환자가 1주일에 3회 투석을 받는다면 환자가 남은 일생 동안 노출되는 물질 총량은 몇 그램까지도 될 수 있다. 따라서 해당되는 경우, 누적 효과(cumulative effects)도 사정(assess) 평가하도록 한다.

두 가지 재료(materials)가 있고, 그들의 화학 조성은 동일하지만 물리 특성이 다른 경우, 예를 들어 입자 크기가 다르다면 동일한 생물학적 반응을 나타내지 않을 수도 있다. 과거의 생물학적 경험상 동일하게 보였던 물질들도 새로운 응용 분야에 적용할 경우 생체적합성을 보장할 수 없다. 독성이란 재료의 제제상의 차이와 제조 공정의 차이로 인한 용해 성분(leachable components)의 차이 때문에 올 수도 있기 때문이다.

생체적합성 시험의 도전 과제는 가능한 한 기존 데이터를 사용함으로써 미지의 변수를 줄이고 논리적 의사결정을 하는 것이다. 고유한 독성 발현 능력을 가진 물질에 따른 위해요인은 그 물질이 실제로 환자에게 노출될 경우에만 알 수 있게 된다. 따라서, 위험은 독성의 위해요인(hazard)과 노출(exposure)의 함수이다. 의료기기로부터 이동하는 물질, 또는 의료기기 내 또는 그 표면에 포함되어 있는 물질의 안전성은 잠재적으로 유해한 물질의 총량을 결정하고(determining), 환자의 조직에 도달하는 양을 예측하며(estimating), 노출 위험을 사정 평가하고(assessing), 위험 대 이익 분석을 수행하여(performing) 평가 가능하다. 생체적합성 시험을 통해 생체재료 사용 시 잠재적 위해가 밝혀진다면, 비교할 수 있는 다른 재료를 찾아 다른 재료로 대체 가능한지를 알아보아야만 한다.

생체적합성의 규제적 측면(Regulatory aspects of biocompatibility)

독성학적 위험의 사정(assessment)은 생물학적 안전을 확보하기 위해 필요하다. 주된 안전성 확보 목표는 의료기기가 환자, 사용자 또는 다른 사람들의 임상 상태 또는 안전을 위협하지 않도록 하는 것, 즉 “의료기기 사용에 따른 위험이 환자에게 주어지는 이익에 비추어보아 허용 가능한 위험이 되도록 하는” 것이다. 독성학적 위험 사정에는 다음의 세(3) 가지 정보 유형이 요구된다.

1. 재료의 화학적 성질(원료 성분의 독성)
2. 재료의 사용 이력
3. 생물학적 안전성 시험 데이터*
[*원주 Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency, “Guidance on the Biological Safety Assessment,” London, January 2006.]

ISO 10993-1 표준규격과 FDA의 블루 북 메모랜덤(Blue Book Memorandum) G95-1은 생물학적 평가 시험 표(표 12.1 참조)를 통해 여러 종류의 의료기기에 요구되는 시험 유형을 보여준다.  ISO 10993-1의 표를 사용하든지 또는 FDA의 수정안을 사용하든지 간에 이 표는 시험 선정에 관한 기본틀(framework)을 제공하는 것으로서 필요한 시험이 무엇인지를 확인하는 목록(checklist)은 아니다. 제품의 안전성과 요구사항에 대한 적합성을 사정(assess) 평가하는 데 필요한 구체적인 안전성 시험의 횟수와 유형은 최종 제품, 구성 재료, 임상에서의 사용목적과 같은 개별 특성에 따라 달라진다. FDA의 블루 북 메모 G95-1에 포함된 표도 제조자로 하여금 510(k)[역주: 기존 허가 제품과의 동등성 비교를 통한 미국  FDA의 허가 방식 중 하나]에 필요할지도 모르는 독성 시험을 확인하는 데 도움을 준다(그림 12.1 참조).

또한, 의료기기 제조자들은 일반적으로 안전하다고 인정된, 즉 “안전성인정등급(generally recognized as safe)”(GRAS) 물질을 사용하는 경우에도 주의할 필요가 있다. GRAS 물질은 미국 연방법규 제21편 제182부(21 CFR Part 182)에 등재되어 있는데 음식에 적용되는 규정이다. 그렇기 때문에 GRAS 목록에 포함되는 재료 또는 물질이라고 해서 의료기기에 사용할 때 자동적으로 안전하고 유효하리라 가정해서는 안 된다.

생체적합성 시험 프로그램(Biocompatibility testing programs)

제조자들은 다음 활동의 일부 또는 전부를 포함하는 생체적합성 시험 프로그램을 개발할 필요가 있다.

– 재료(materials)와 완제품 의료기기에 대한 모든 데이터를 수집
– 재료의 화학적 특성을 파악
– 신속하고, 민감도 높고, 비용 대비 효과가 높은 선별 시험(screening tests)을 확인
– 원재료(raw materials) 수입, 최종 제품, 제조 공정을 감시
– 제품 출하 시험과 적합-부적합(pass-fail) 기준을 확립

추가로, 제조자는 의료기기 사용목적에 적합한 신뢰할 만한, 최신의 생물학적분석법(bioassay)을 사용하여 안전성을 입증하도록 한다.

규제 문제는 과학적 고려사항 만큼이나 복잡하다. 몇 가지 규제 문제를 살펴보면 다음과 같다.

– 사람이 의료기기에 얼마나, 어떻게 노출되는지에 관한 문제
– 화학적 손상(chemical insult)에 대한 생물학적 저항(biological resistance)
– 시험 변수(testing variables)
– 종차(species differences), 종간 차이에 대한 시험의 해석 문제
– 시험이 의료기기와 그 용도에 어떤 관계를 갖는지에 대한 문제
– 시험의 정확성과 시험 예측치가 옳다는 것을 어떻게 입증할 것인지에 관한 문제
– 시험 결과의 합당한 해석에 관한 문제
– 화학적 손상에 대하여 아무런 생물학적 반응(음성 결과(negative results))이 없을 경우 생체적합성을 예측하는 문제

<표 12.1> FDA의 블루 북 메모랜덤 – G95.1, 부록 A. 초기 평가 시험

생체적합성 시험 프로그램을 설계할 때에는 너무 극단적인 것은 피하는 것이 바람직하다. 앞서 언급했다시피, 단일 시험으로 생체적합성을 입증하려는 시도는 하지 않는 것이 중요하다. 그보다 더 중요한 사항은 생체적합성 프로그램이 해당 의료기기의 사용목적을 기초로 한 것이어야 한다는 점이다. 많은 시료(검체)(test samples)를 가지고 다양한 시험을 수행하는 것이 시험의 정확성, 특이성, 유의미성, 경제성 못지않게 중요하다. 의료기기는 그 형식이나 용도, 기능, 노출 방식, 접촉하는 이온 따위의 측면에서 제각각 큰 차이를 보이기 때문이다. 따라서, 하나의 시험 시스템을 가지고 모든 응용 분야를 다 수용할 수 없다. 그러나, 제조자는 의료기기가 이미 잘 알려져 있으며 합당한 검증을 거친 재료를 사용하거나, 동일 사용목적으로 오랜 세월 사용되어 안전하다고 여길만한 이력이 있는 경우라면 단지 문서로써 안전성 근거를 확보하기 위하여 과도한 생체적합성 시험 프로그램을 반복해서는 안 된다. 어떤 경우는 해당 의료기기의 사용목적과는 맞지 않거나 또는 그것에는 불필요한 경우도 있다. 예를 들어, 발열성 시험(pyrogenicity test)은 정맥 카테터[역주: 생리식염수나 영양제 투입을 위해 장시간 피부와 접촉하는 의료기기]에는 적합하지만 상처가 없는 체표에 적용하는 국소용 의료기기[역주: 예를 들면, 주사기]에는 적합하지 않다.

생체적합성 시험의 단계(Phases of biocompatibility testing)

의료기기를 위한 우수 생체적합성 시험 프로그램은 다음과 같은 세 단계를 따른다(표 12.2 참조).

– 1단계 시험은 재료의 물리적, 화학적, 독성학적 특성에 관한 정보를 제공하는 시험이다. 일반적으로 수행하기 어렵지 않고, 시험장비들도 쉽게 구할 수 있는 것들로 이루어져 있으며, 생체재료의 기초적 특성을 파악하기 위한 목적으로 수행하기 때문에 다른 모든 시험의 기초가 된다. 응용 범위가 넓지만 분석 능력은 떨어지기 때문에 개발 초기 부적합 사항을 걸러내고, 새로운 재료들을 지속적 감시(모니터링)하는 용도로 사용하기를 권하는 시험이다.

– 2단계 시험은 급성 독성 시험과 몇 가지 아급성 및 만성[역주: 필요 시 아만성] 시험을 포함한다. 이는 기본적으로 1단계 시험의 연장으로서, 1단계 선별 시험 결과, 추가 시험이 필요한 의료기기를 대상으로 하는 시험이며 다양한 체외(in vitro) 시험[역주: 시험관을 이용하여 실험실에서 수행하는 시험] 및 체내(in vivo)[역주: 실험동물을 이용하여 실험실에서 수행하는 시험] 시험으로 구성한다. 약동학적(pharmacokinetic) 연구, 수명 생물학적분석(lifetime bioassay)과 같은 확대된 전임상 시험(preclinical test) 또는 의료기기의 복잡도 및/또는 사용목적에 대한 적합성 파악을 위한 특수 시험을 포함한다.

– 3단계 시험은 의료기기의 최상위 시험으로서 임상 연구를 포함한다. 이는 이식 의료기기(implantable devices)에 특히 중요하다. 제조자는 1단계 시험 결과에 따라 2단계로 진행할지 또는 3단계로 진행할지를 결정하게 된다.

선별 시험(Screening tests)

구성 재료에 관한 데이터를 먼저 작성하지 않은 채 완성된 의료기기 제품을 시험하는 일은 위험하다. 만일 유해 사건(adverse event)라도 발생하면 어떤 구성요소가 문제를 일으켰는지를 판단하기 어렵기 때문이다. 의료기기의 구성 재료를 선별하는 일은 이러한 위험을 최소화하는 것으로서, 적합하지 않은 물질들은 조기에, 신속하고도 비교적 저렴한 방법을 사용하여 제거하는 것이다. 세포독성 시험, 피내 반응 및/또는 피부 자극 시험, 혈액적합성 시험들은 재료 안전성을 선별하여 판단하는 좋은 후보 시험이다. 그밖에도 생체재료들에 맞게 개발하여 사용하는 세포 또는 조직 배양법(cell or tissue culture methods)이 많이 있다. 명확한 금기 사유가 없는 한, 직접 접촉 시험 및 극성 또는 비극성 추출 용매를 사용한 시험을 모두 고려하도록 한다. 이러한 선별 시험들은 재료의 생체적합성을 입증하기 위한 시험이 아니고, 대체로 부적합해 보이는 재료들을 제외시키기 위한 시험임에 유의한다.

전신 독성(Systemic toxicity)

단기간, 장기간 또는 인체 표면 또는 인체 내 지속적 적용 시 전신 독성 반응을 일으키는 의료기기의 위험은 의료기기를 용도에 맞게 사용하는 동안 상당량의 독성 물질이 제품으로부터 방출되어 전신에 퍼지는 위험과 관련된 것이다. 전신 독성(systemic toxicity)은 동물/사람 신체에 전체적으로 영향을 미치는 독성을 말한다. 전신 독성 시험에서는 실험동물을 시험 검체(test articles)의 추출액 또는 검체에 노출시킨다. 네(4) 범주의 전신 독성 시험이 존재하는데 노출 기간을 기준으로 구분한다.

– 급성 독성(acute toxicity): 화학 물질에 대한 1회의 단기간(24-72시간) 노출로 기인된 유독성
– 아급성 독성(subacute toxicity): 14-28일(1개월까지) 동안 화학 물질에 1회 용량 또는 여러 차례 용량으로 기인된 유독성
– 아만성 독성(subchronic toxicity): 최장 90일(1개월부터 3개월까지) 동안 화학 물질에 지속 노출됨에 따른 유독성
– 만성 독성(chronic toxicity):  90일 이상(통상 6개월부터 12개월까지) 동안 화학 물질에 연속하여 지속적으로 노출됨에 따른 유독성

(그림 12.1) 510(k) 허가를 위한 생체적합성 독성 시험 선택 흐름도

독성 시험은 화학적, 물리적 분석과 연관 지어 수행함으로써 바람직하지도 않은 재료를 가지고 비싼 값으로 개발하지 않도록 한다. 대부분의 의료기기는 만성 독성 시험이 필요치 않다. 필요한 시험 범주는 의료기기의 임상적 사용목적과 유사하게 정해진다고 보면 된다.

생체재료의 급성 독성의 가장 일반적 원인은 독성 물질의 존재 자체와 그 용해능력(leachability) 때문이다. 따라서 용해 물질(leachable substances)을 검출하는 것이 시험계(test systems)의 주된 관심사이다.

급성 독성 시험은 아래의 시험을 포함하여 여러 시험이 있다.

– ISO 10993-11: 전신 독성 시험(Tests for Systemic Toxicity) [역주: 식약처 관련 고시 제10장]
– OECD 423: 급성 경구 독성(Acute Oral Toxicity)
– USP <88>: 체내 생물학적 반응 시험(in vivo Biological Reactivity Tests)
– ASTM F-750: 생쥐(마우스)에 전신 주입하여 재료 용출물을 평가하는 표준 시험법(Standard Practice for Evaluating Material Extracts by Systemic Injection in the Mouse)

<표 12.2> 생물학적 시험: 생체재료

제1단계(Level I)
급성(acute) 선별 시험
(screening tests)
세포독성(cytotoxicity) 시험
USP 생물학적 시험
용혈성(hemolysis) 시험
기타 시험 자극(irritation) 시험
감작성(sensitization) 시험
이식(implantation) 시험
혈액적합성(hemocompatibility) 시험
(돌연)변이(mutagenicity) 독성 시험
생식(reproductive) 독성 시험
발열성(pyrogenicity) 물질 시험
아급성 및 (아)만성
(subchronic
and chronic)
자극(irritation) 시험
감작성(sensitization) 시험
이식(implantation) 시험
혈액적합성(hemocompatibility) 시험
생식 발생(reproductive and developmental)
독성 시험
제2단계(Level II)
만성(chronic) 이식(implantation) 시험
생식 발생(reproductive and developmental)
독성 시험
발암성(carcinogenesis) 시험
기타 제1단계에 근거한 추가 시험
(약동학(pharmacokinetics) 등)
제3단계(Level III) 임상 연구
(clinical studies)

급성 독성(acute systemic toxicity) 시험은 의료기기의 용출물(extracts) 또는 의료기기 재료를 사용하여 전신(국소(local)의 반대말) 독성 효과를 발생시키는 용해물(leachables)을 검출하는 시험이다. 시험 재료의 용출물은 음성대조군으로 사용하는 공시험액을 생쥐(마우스)에 주입한다(추출 용매에 따라 피하(intravenously) 또는 복강 내(intraperitoneally) 주사). 주입 후 독성 징후가 있는지 관찰하고 이후 네 차례 정해진 시간마다 관찰한다. 생체적합성 표에 따르면 이 시험은 모든 혈액 접촉 의료기기에 권장되는 시험이다. 체내 조직과 접촉하는 의료기기들에 대해서도 적합한 시험이 될 것이다.

아급성 독성(subchronic toxicity) 시험은 장시간 또는 여러 차례 노출될 때 잠재적으로 유해한 영향이 있는지를 판단하는 시험이며, 실험동물 수명의 10 퍼센트 이하(예: 시궁쥐(rats)[역주: 규정이나 기준규격 등에는 일본식 표기법을 크게 못 벗어나 랏드, 랫드, 랫트 따위로 표기하고 있음]의 경우 90일 이하)의 기간 동안 시험 재료 및/또는 용출물에 노출하여 시험한다. 아급성 시험에 필요한 동물 모형(animal model)[역주: 동물 모형이란 사용하는 실험동물을 지칭함]을 선정할 때에는 의료기기의 실제 사용 조건을 고려할 필요가 있다. 아급성 시험은 모든 영구(permanent) 유치 의료기기에 필요하고, 체내 조직과 연장된 기간 동안 지속(prolonged) 접촉하는 의료기기도 고려 대상이다. 아급성 전신 독성 시험은 ISO 10993-11 중에 있다.

넷째 유형의 전신 독성 시험은 발열성(pyrogenicity) 시험이다. 이는 시험 검체(test article)가 혈액과 접촉할 경우 발열 반응을 일으키는지를 판단하는 데 사용한다. 순환 혈액(circulating blood) 또는 뇌 척수액(cerebrospinal fluid)과 접촉하는 의료기기는 미국 FDA에 의해 비-발열성(non-pyrogenic)을 요구받고 있는데, 인공수정체(intraocular lenses)가 하나의 예이다. 미국에는 두(2) 가지 유형의 발열성 시험이 있다. 하나는 체외(in vitro) 시험이고 다른 하나는 체내(in vivo) 시험이다.

– 세균성 내독소(bacterial endotoxin; LAL) 시험은 세균에서 유래하는 발열 물질인 내독소를 검출하는 체외 시험이다. LAL 시험은 로트(lot) 출하 시험이며, 각각의 의료기기 또는 재료에 대한 유효성확인이 이루어져야만 한다. (USP <85>: 세균성 내독소 시험(Bacterial Endotoxins Test)/ISO 10993-11)
[역주: LAL이란 리뮬러스 아미보사이트 라이세이트(Limulus Amebocyte Lysate)의 약자로서 이는 검미목 투구게과에 속하는 투구게(horseshoe crab)의 총칭인데, 이 동물은 구리가 포함된 헤모시아닌 성분의 파랑색 혈액을 가지고 있고, 면역 체계가 단순하여 세균 등에 오염될 경우 혈액이 응고되는 성질이 있으므로, 투구게 혈액에서 추출한 단백질, 즉 LAL 단백질을 이용하여 의료기기 등의 제조 공정에 존재하는 병원성 유해물질인 내독소를 검출하는 시험이 LAL 시험임]

– 토끼 발열성(rabbit pyrogenicity) 시험은 체내 생체적합성 시험으로서 시험 재료(test materials) 또는 용출물(extracts)로부터 세균성 내독소와 재료가 매개하는 발열성물질을 검출하는 시험이다.
(USP <151>: 발열성물질 시험(Pyrogen Test)/ISO 10993-11)
[역주: ISO 10993-11은 식약처 관련 고시 제10장 참조]

세포독성 및 세포 배양(Cytotoxicity and cell cultures)

세포독성(cytotoxicity)을 포함한 세포 배양(cell culture) 시험은 다른 시험들과 함께 사용할 때 생체적합성에 대한 훌륭한 예측 수단이 된다. 세포 배양 시험은 재료로 인한 세포의 사멸(lysis)(세포사(cell death)), 세포 성장 저해, 기타 세포에 미치는 독성 효과를 판단하는 시험으로서 직접 접촉법 아니면 용해 물질(leachable substances)(용출물(extracts))을 사용하여 시험한다. 여러 가지 고도로 전문화된 세포 배양 기법은 의료기기 제조 시 또는 제조 공정에 대한 감사 실시 시 원재료(raw materials)의 생체적합성을 감시(모니터)하는 데 사용된다.

세포독성(cytotoxicity) 시험은 신속하고, 저렴하고, 신뢰성 있고, 간편하고, 민감도 높고. 재현성 있는 선별 시험으로서 시험 과정의 초기에 세포사 또는 세포 기능과 관련된 기타의 부정적 영향을 검출하는 시험이다. 시험 결과는 체내 시험을 수행하기에 앞서 생체재료를 선별하는 데 쓰인다. 만일 어떤 시료가 생체적합성 시험에서 부적합으로 판명된다면, 그 시료는 거의 90% 가량 우선 세포독성 시험에서 실패한다. 세포독성 시험은 적합-부적합(pass-fail)을 판정하는 시험은 아니다. 그러나 세포독성 시험에서의 실패는 일반적으로 이식(implantation) 시험 또는 피내 반응(intracutaneous reactivity) 시험과 같은 확인 시험(confirmatory test)을 수행하는 기초로 활용된다.

생체재료를 시험하기 위한 세포독성 시험 방법은 매우 많다. 큰 범주로 구분하면 세 종류인데, 용출물 시험, 직접 접촉 시험, 간접 접촉 시험이 그것들이다. 어떤 방법으로 수행할 것인지는 평가할 시료의 특성, 의료기기가 사용되는 부위, 사용목적에 따라 달라진다. ISO 10993-5에 규정된 세(3) 개의 체외 시험 방법은 다음과 같다. [역주: ISO 10993-5는 식약처 관련 고시 제5장 참조]

– 최소기본배지 용출 분석법(MEM(Minimum Essential Medium) Elution Assay)
[역주: 배지란 세균과 같은 미생물을 키울 수 있게끔 만든 용액을 말하며, 미생물이 자라는 데 필요한 최소한의 영양소만을 포함한 배지를 최소기본배지(또는 최소배지, 최소필수배지, 최소필수영양배지 등)라고 함]
– 직접 접촉 분석법(Direct Contact Assay)
– 한천 확산/중층 분석법(Agar Diffusion/Overlay Assay)

용출물을 사용한 평가(Evaluation using extracts)

의료기기와 재료의 용출물을 세포 배양액(예: L929 생쥐 섬유모 세포주(mouse fibroblast cell line))에 노출시켜 시험한다. 세포독성 삼출물(cytotoxic leachates)의 존재는 세포의 생활력(viability) 손실로 알 수 있다. 용출물을 사용하는 세포독성 시험 방법의 예는 다음과 같다.

– 액상 배지 조직 배양 분석법(fluid medium tissue culture assay)(MEM 용출법)은 시험 용출물에 의한 융합 단층 배양액(confluent mono-layer culture)에서의 세포 손상을 평가한다. 이 방법은 시험용 의료기기에 대하여 실제 사용 조건에 따라 또는 과장된 조건에 따라 서로 다른 용매와 용출 조건을 사용하여 수행한다. 고밀도(high-density) 재료에 적합한 시험이다. 용출액을 조제한 다음 세포층으로 이전하여 세포의 이형성(malformation), 퇴행(degeneration), 사멸(lysis)은 없는지 현미경으로 검사한다.

– 세포 증식 저해 분석법(inhibition of cell growth assay)(증식 저해 시험(Growth Inhibition Test))은 좀 더 많은 정보를 얻을 수 있는 시험이어서 시간과 기술이 필요한데, 의료용 플라스틱 또는 인공수정체 등의 평가에 사용할 수 있다. 증류수 용출물을 조직 세포 배지에 혼입하고 조직 배양 튜브에 세포를 접종(inoculate)한다[역주: 접종(inoculation)이란 미생물을 배양하기 위해서 배지에 심는 행위를 말함]. 세포를 72시간 동안 배양기(incubator)에서 배양한 후 개별 튜브에서 제거한 세포에 대하여 총 단백질 분석법(total protein assay)으로 세포 증식 범위를 정한다.

– 복제 효율 분석법(cloning efficiency assay)(집락 형성 세포독성 시험(Colony Formation Cytotoxicity Test))[역주: 집락(colony)은 발음 그대로 콜로니라고도 하는데, 미생물 배양 시 눈으로 구분할 수 있을 정도로 배양 용기에 자라고 있는 미생물들의 집단을 말함. 통상 둥근 형태의 군체를 형성.]은 한층 더 많은 정보를 얻을 수 있고, 민감도가 높고, 정량적이어서 좀 더 기술이 필요한 시험이다. 복제 효율 분석 절차와 종말점(endpoint)은 증식 저해 분석법 또는 액상 배지 분석법과 유사하지만 좀 더 정확하고, 민감하며, 직접적이다. 복제 효율 분석법(cloining efficiency assay)은 통상 중국산 햄스터 난소 세포주(Chinese hamster ovary(CHO) cell line)와 단일 세포 복제 기법(single-cell cloning technique)을 사용하여 복제 효율에 유발되는 독성 손상을 추정한다. 용출물에 대한 독성 효과는 처리된 세포의 칠(7) 연속일 배양 시의 집락(colony) 형성 능력으로 정한다. 처리된 배양액의 복제 효율과 대조군(control)의 복제율을 비교한다. 용출물의 독성을 평가하는 데에는 한천 중층 방법을 사용할 수도 있지만, 그 방법은 주로 고형 시료/검체(test sample)의 직접 접촉 세포독성 시험에 사용한다.

직접 접촉법에 의한 평가(Evaluation by direct contact)

직접 접촉하여 세포독성을 시험할 수 있는 방법은 몇 가지가 있다. 직접 접촉법(direct contact method)은 콘택트 렌즈용 고분자와 같이 저밀도(low-density) 재료에 권고되는 시험이다. 배양액에서 성장 중인 세포 위에 직접 시험 재료 조각을 놓는 방법을 사용한다. 그러고 난 다음 24시간 동안 배양기에 넣어둔다. 세포 배양 동안, 시험 재료 내의 용해 화학물(leachable chemicals)이 배양액으로 확산되어 세포층과 접촉한다. 시료/검체(test sample)의 반응 여부는 시험 재료 주변 세포의 사멸(lysis), 변성(degeneration), 이형성(malformation)에 의해 알 수 있다.

직접 접촉법은 아래의 시험을 포함하여 여러 시험이 있다.

– ASTM F 813: 의료기기 재료의 직접 접촉에 의한 세포 배양 평가 표준 시험법(Standard Practice for Direct Contact Cell Culture Evaluation of Materials for Medical Devices)
– ASTM F 895: 세포독성 선별을 위한 한천 확산 세포 배양 표준 시험 방법(Standard Test Method for Agar Diffusion Cell Culture Screening for Cytotoxicity)
– ASTM F 10-27: 정형용 재료 및 의료기기의 조직 및 세포 적합성을 위한 표준 시험법(Standard Practice for Assessment for Tissue and Cell Compatibility of On Prosthetic Materials and Devices)

간접 접촉법에 의한 평가(Evaluation by indirect contact)

한천 확산 시험(agar diffusion test)은 용출물을 사용하여 또는 직접 수행할 수 있다. 한천 중층 조직 배양 방법(한천 확산 분석법)은 고무 마개(elastomeric closure)와 같은 고밀도(high-density) 재료에 적합하다. 단층의 L-929 세포 위에 염색제(stain)가 첨가된 한천층 위에 고형 시료/검체(test sample)를 놓고 24시간 동안 배양기에 넣어 둔다. 용해 물질(leachable materials)이 한천에 확산되고 세포층과 접촉한다. 독성은 시험용 의료기기 주변의 활성 세포의 유실로 알 수 있다.

세포독성에 관한 시험의 적정성을 기하기 위해서는 반드시 한 가지 이상의 용출 시험법과 한 가지 이상의 직접 접촉법을 사용하여야만 한다.

USP 생물학적 시험

[역주: USP는 United States Pharmacoepia의 약자로서 미국 약전(藥典)을 말하며, 우리나라에는 대한약전이 있음. 약전이란 국민 보건 증진에 필요한 의약품의 제법, 성상, 성능, 품질, 저장방법의 적정을 기하기 위하여 그와 관련된 여러 가지 기준을 정한 규격서를 말함.]

생물학적 반응(biological reactivity)을 시험하기 위해 제조자는 흔히 USP 절차를 사용하여 탄성중합체(elastomer), 열가소성 플라스틱(thermoplastics), 열경화성 플라스틱(duroplastics)과 같은 중합 물질의 생물학적 위험성을 평가한다. 이 시험들은 의료기기 완제품보다는 의료기기 제조에 사용되는 재료에 주로 적용한다. 시험 종류로는 USP <87> 체외(in vitro) 생물학적 반응 시험과 USP <88> 체내(in vivo) 생물학적 반응 시험이 있다(I부터 VI까지의 플라스틱 분류에 사용). USP 시험 방법은 대체로 ISO 10993으로 대체되었지만, 플라스틱 재료에 관한 USP 시험 계열들은 ISO 10993-1에서 요구하는 평가 시험으로 대치할 수 없다.

약간 차이가 있기는 하지만, USP <87> 체외 생물학적 반응 시험은 한천 확산 시험, MEM 용출 시험, 직접 접촉 시험 등 ISO 10993-5[역주: 식약처 관련 고시 제5장 참조]에 규정된 시험을 포함한다.

USP <88> 체내 생물학적 반응 시험은 다음을 포함한다.

– 전신 주입(systemic injection) 시험 및 피내(intracutaneous) 시험은 시료/검체(sample)로 제조한 특정 용출물(extracts)을 1회 용량 주입하여 플라스틱 및 기타 중합체에 대한 실험동물의 생물학적 반응을 평가하는 시험이다.
– 이식(implantation) 시험은 시료/검체(sample)를 실험동물 조직에 이식하여 플라스틱에 대한 살아있는 조직의 반응을 평가하는 시험이다. 이 시험은 용기나 그 부속품의 제조용, 주사제 조제(parenteral preparations)용, 의료기기나 임플란트, 기타 시스템 용도로 사용하고자 하는 재료들의 적합성을 시험하는 데 쓰인다.

플라스틱 분류(class plastics) 시험(즉, USP <88>)은 네(4) 가지 용매를 하나 이상 조합하는 다양한 시험 조합으로 구성한다. 플라스틱 분류(클래스) 시험은 생체적합성 시험 프로그램에서 일정한 가치를 지닌 시험이지만, 클래스 VI 시험은 의료기기에는 거의 사용하지 않는다. 일반적으로, FDA 블루 북 메모와 ISO 10993의 경우가 미국 약전의 경우보다 전체적으로 폭넓은 관점에서 규정하고 있기 때문에 FDA에 제품 등록을 입증하는 평가 자료를 제출할 경우에는 그 자료들이 USP 자료들을 대체한다.

자극 시험(Irritation tests)

일단 체외 시험을 끝내면(예: 세포독성 시험), 의료기기의 용도를 기초로 체내 시험을 수행할 수 있다. 자극(irritation) 또는 피내(intracutaneous) 시험은 실험동물 모형(animal model) 및/또는 사람의 점막 및 피부와 같은 적당한 장소 또는 이식된 조직 부위를 이용하여 의료기기, 재료 및/또는 용출물의 자극 및 감작 능력을 추정한다. 노출 경로(피부, 눈, 점막)와 접촉 시간은 예상되는 의료기기의 임상 목적에 적합한 것으로 선택한다. 예를 들어, 제품이 콘택트 렌즈를 담는 용기라면 안(눈) 자극 시험을 수행한다.

자극 및 피내 반응 시험은 아래의 시험을 포함하여 여러 시험이 있다.

– USP <88>/ISO 10993-10/ASTM F-749: 피내 반응 시험(Intracutaneous Reactivity Test)
– ISO 10993-10/OECD 404: 진피 자극 시험(Dermal Irritation Test)(드레즈(드레이즈) 피부 자극 시험(Draize Skin Test))
– ISO 10993-10: 점막 자극 시험(Mucosal Irritation Test)(질, 항문, 구강, 음경)
– ISO 10993-10/OECD 405: 안(눈) 자극 시험(Ocular Irritation Test)(드레즈(드레이즈) 눈 자극 시험(Draize Eye Test))
[역주: ISO 10993-10은 식약처 관련 고시 제9장 참조]

피내 반응, 진피 자극, 눈 자극 시험은 가장 보편적인 세(3) 개의 자극 시험이다. 그러나, 의료기기의 사용목적에 따라서는 다른 시험 방법을 사용할 수도 있다.

피내(intracutaneous) 시험은 시험 재료로 만든 용출액(extracts)과 공시험액(blanks)[역주: 아무런 반응을 일으키지 않는 증류수로서 시험액에 대한 반응과 비교해보기 위하여 사용함]을 진피내로(intradermally) 주사하여 잠재적인 국소 자극을 탐지하는, 감별력 높은 급성 독성 선별 시험이다. 주사액 주입 부위의 홍반(erythema; redness)과 부종(edema; swelling)을 관찰하여 점수를 매긴다. 이 시험은 체외로부터 체내로 들어오거나 또는 내부 조직이나 체액과 접촉하게 되는 의료기기에 권고되는 시험이다. 생체재료(biomaterial)에서 추출되는 화학물질로 인한 국소 자극 가능성을 신뢰성 있게 검출하는 시험이다.

1차 피부 자극(primary skin irritation) 시험은 피부와 접촉하는 의료기기의 잠재적 독성을 증명하는 시험이다. 상처가 없는 또는 상처가 있는 피부와 외적 접촉하는 의료기기에 대하여 고려하는 시험이다. 시험 재료 또는 용출액(extract)은 실험용 토끼의 상처없는 피부 위 또는 마찰시켜 상처를 낸 피부에 직접 접촉시킨다. 24시간 후 시험 재료를 제거하고 접촉한 부위의 홍반과 부종을 관찰하여 점수를 매긴다.

점막 자극(mucous membrane irritation) 시험은 체외에서 상처가 없는 자연적 통로로 접근하는 또는 내부 조직과 접촉하는 의료기기에 권고되는 시험이다. 이 시험은 재료 자체보다는 용출액(extracts)을 자주 사용한다. 일반적으로 사용되는 시험은 질, 볼주머니(협낭, cheek pouch). 눈 자극 시험이다.

감작성 시험(Sensitization tests)

감작성(sensitization) 시험은 재료에 반복 또는 지속적으로 노출될 때 유해한 국소 또는 전신 효과(즉, 알러지(알레르기) 반응)를 유발하는 화학물질이 있는지 여부를 판단하는 데 도움을 주는 시험이다. 감작성은 지연된 과민성 반응(발현되는 데 며칠 정도가 걸리는 면역 반응)의 일종으로서 다양한 합병 증상으로 나타난다. 감작 능력 시험은 시험 재료에서 나오는 특정 화학물질이나 시험 재료 자체, 아니면 대부분의 경우처럼 시험 재료의 용출물(extracts)을 사용하여 시험할 수 있다. 특별히, 의료기기, 원재료, 용출물의 감작 특성을 평가하는 데에는 실험용 큰쥐(기니픽; guinea pigs)가 적합하다.

감작성 시험은 아래의 시험을 포함하여 여러 시험이 있다.

– ISO 10993-10/OECD 406/ASTM F-720: 기니픽(또는 기니피그) 극대화(또는 최대화) 시험(Ginea Pig Maximization Test)
– ISO 10993-10/OECD 406: 설치류 국소 림프절(임파절) 분석(Murine Local Lymph Node Assay)
– ISO 10993-10/OECD 406: 폐쇄 패치(첩포) 시험(Closed Patch Test; Buehler Test)
[역주: ISO 10993-10은 식약처 관련 고시 제9장 참조]

기니픽 극대화(guinea pig maximization) 시험(Magnusson-Kligman Method(마그누손-클리그만 시험법))은 체외에서 접근하거나 또는 신체 내부나 체액과 접촉하는 의료기기에 권고되는 시험이다. 시험 재료를 프로인트 완전 면역보강제(CFA: Complete Freund’s Adjuvant)와 혼합하여 피부 자극 반응을 증강한다. 재료로 만든 용출물(extracts)을 기니픽의 진피 내로 주사하고, 이후 피부에(국소적으로) 처리한다. 이 방법은 다른 시험보다 한층 민감도가 뛰어나다고 여겨지는 시험이다.

설치류 국소 림프절 분석(murine Local Llymph Node Assay; LLNA)은 자극제에 반응하여 림프구(임파구)의 수가 증가하는 것으로 판단하는 시험이다. 만일 어떤 분자가 피부 자극제(skin sensitizer)라면, 랑게르한스(랑거한스) 세포(Langerhans cells)[역주: 이자(췌장)에 있는 내분비 세포로서 인슐린, 글루카곤 따위의 호르몬을 분비하여 체내 혈당을 조절함]를 자극하여 자극 항원을 배출 림프절로 운반하고, T-림프구 증식을 유발, 이상 반응을 일으킨다. 재료 용출물(extracts)을 생쥐 피부에 처리하고, 림프구를 체외 분석하는 방법이다.

폐쇄 패치(closed patch)[역주: 액체가 잘 스며드는 솜이나 일회용 밴드에 시험액을 스며들게 한 다음 피부에 붙이고 – 패치(첩포) –  붕대로 묶는다든지 하여 고정 – 폐쇄(폐색) – 한다는 의미임] 시험은 시험 용량을 여러 개소에 국소 적용하는 방법이며, 표면 접촉 의료기기에 권고되는 시험이다.

혈액적합성 시험(Hemocompatibility tests)

혈액적합성(hemocompatibility) 시험은 혈액 또는 혈액 성분과 (직접 또는 간접) 접촉하는 의료기기 또는 재료라면 모두 적용할 필요가 있는 시험이다. 실제로 양호한 혈액적합성을 나타내는 재료들은 희소한 편이다. 정도의 차이가 있을 뿐 모든 재료가 혈액과 양립하기 어려운데 그 이유는 혈액 세포를 파괴한다거나 아니면 응고 경로(coagulation pathways)(혈전 형성(thrombogenicity)) 및/또는 보체계(complement system)[역주: 보체(complement)는 척추동물의 혈청 단백질 복합체로서 혈청 내에서 불활성 상태이지만 항원항체복합물 등에 의해 활성화되어 용혈 반응 등 여러 생물학적 반응을 일으킴]를 활성화할 수 있기 때문이다.

ISO 10993-4 표준규격[역주: 식약처 관련 고시 제4장]은 혈액 접촉 의료기기 또는 구성품에 대한 시험 평가 범주를 정의하고 있으며, 이 장의 표 12.1에는 의료기기 유형별로 수행할 필요가 있는 시험이 요약되어 있다. FDA는 그 표에 동의하고 있지 않지만, 시험에 관해서는 아무런 지침도 제공하고 있지 있다.

ISO 10993-4에 요약된 혈액적합성 시험의 다섯(5) 범주는 혈전증(thrombosis), 응고(coagulation), 혈소판(platelets), 혈액학(hematology), 보체계(complement system)(면역학)이다. 체내(in vivo) 시험인 혈전증 시험을 제외하고는 모두 체내(in vitro) 분석법이다. [역주: ISO 10993-4는 식약처 관련 고시 제4장 참조]

혈전형성(thrombogenecity)(혈전증(thrombosis)) 시험에서는 검체(test article)를 실험동물의 혈관계에 이식한다. 일정 시간 후 이식된 혈관을 제거하고, 검체에서 혈괴(핏덩이) 형성(clot formations) 유무를 관찰한다. 혈전형성 시험은 일반적으로 어렵고, 결과에 대해서도 이론이 많고, 비용도 많이 들기 때문에 제조업체는 FDA와 사전 협의하여 평가에 적합한 모형과 시험 프로토콜을 선정하도록 한다.

나머지 네(4) 개 시험은 시험관에서 진행하며, 검체가 혈액이 뭉쳐지거나 또는 응고되는 데 영향을 미치는지, 면역 반응을 조절할 수 있는지, 혈액의 세포 성분을 손상하는 것이 가능한지 따위의 특정한 활동을 평가한다.

용혈성(hemolysis) 분석은 피부 또는 점막에만 접촉하는 의료기기를 제외하고 모든 의료기기 또는 재료에 권고되는 시험이다. 이 시험은 재료 또는 재료의 용출물과 직접 접촉할 때 적혈구 세포가 파괴되는지를 측정하여 그 결과를 양성 및 음성 대조물질과 비교한다. 용혈성 시험은 신속한 시험에 속하여 실험장비도 간단하고, 시험 결과도 정략적으로 쉽게 해석할 수 있다. 용혈 능력을 측정하는 데에는 ASTM F-756 재료의 용혈성 사정 평가를 위한 표준 시험법(Standard Practice for Assessment of Hemolytic Properties of Materials)을 사용할 수 있다.

응고(coagulation) 분석법은 검체가 사람의 혈액 응고 시간에 미치는 효과를 측정한다. 혈액과 접촉하는 모든 의료기기에 권고되는 시험이다. 혈액 응고 시간에 해당하는 프로트롬빈 시간(PT: prothrombin time) 분석법은 외인성 경로(extrinsic pathways)의 응고 이상(coagulation abnormalities)을 탐지하는 일반적인 선별 시험이다. 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT: partial thromboplastic time) 분석법은 내인성 경로(intrinsic pathways)의 응고 이상을 검출하는 시험이다.

보체 활성화(complement activation) 시험은 순환 혈액에 접촉하는 임플란트 의료기기에 권고되는 시험이다. 이 체외(in vitro) 분석법은 검체(test article) 또는 용출물(extract)에 혈장(plasma)이 노출될 때 나타나는 사람 혈장 중의 보체 활성 정도를 측정한다. 보체 활성 척도는 검체가 사람에게서 보체 유도 감염 면역 반응(complement-induced inflammatory immune response)을 유발할 수 있는지를 나타낸다.

혈소판(platelet) 시험은 얼마나 잘 응집하여 혈괴를 유발하는지를 보기 위한 시험이다. 실험동물에서 혈액 시료를 취하여 손상되지 않은 재료에 노출한다. 그 후 세제곱 밀리미터 당 혈소판 수를 측정한다.

기타 혈액 적합성 시험(예: 적혈구 안정성(erythrocyte stability), 단백질 흡수(protein absorption) 등) 과 특정 체내 시험은 재료-혈액 상호작용에 대한 사정(assessment)을 보완하는 데 필요할 수 있다.

이식 시험(Implantation tests)

이식(implantation) 시험은 이식된 의료기기 또는 재료의 국소 및/또는 전신 효과를 판단하기 위해 수행하는 시험이다. 이식 시험에서 검체(test material)는 시험 동물(test animals)의 체내 또는 적당한 조직 내에 삽입하거나 또는 유치한다. 이식 장소로 사용되는 조직은 검체에 가장 적합한 조직으로 한다. 판단하기 어려운 경우에는 근육 이식 시험을 수행한다.

이식 시험에서는 의도하고 있는 임상 사용목적과 인체 접촉 기간(예: 단기 또는 장기)을 반영하도록 한다. 중간 확인 지점을 여러 차례 두어 경과를 관찰한다. 영구 임플란트인 경우 짧게는 1-4주 동안 시험을 수행하고, 길게는 12주 이상 시험을 수행한다.

흡수 또는 생분해 재료를 시험할 때에는 평가 시점(time-point) 선택에 특히 신중을 기한다. 평가 시점은 시험 재료의 분해율(degradation rate)에 기초하여 정해야 한다는 것이다.

이식 시험의 예로는 다음의 것들이 있다.

– USP <88>/ISO 10993-6: 근육 내 이식(Intramuscular Implantation) [역주: ISO 10993-6은 식약처 관련 고시 제6장 참조]
– ISO 10993-6: 피하 이식(Subcutaneous Implantation) [역주: 식약처 관련 고시 제6장]
– ASTM F763: 임플란트 재료에 대한 단기 선별 표준 시험법(The Standard Practice for Short-Term Screening Implant Materials)
– ASTM F981: 외과용 임플란트 생체재료의 근육 및 뼈에 미치는 영향에 관한 적합성을 사정 평가하기 위한 표준 시험법(The Standard Practice for Assessment of Compatibility Biomaterials for Surgical Implants with respect to Effect of Materials on Muscle and Bone)

돌연변이성(유전독성) 시험(Mutagenicity tests (genotoxicity))

유전독성(genotoxicity) 시험은 검체가 DNA, 유전자, 염색체에 손상을 유발하여 암 또는 유전적 결손 위험을 증가시키는지를 평가하는 시험이다. 유전독성 시험은 보통 발암성 시험 또는 생식 독성 시험을 고려하기 전에 수행하는데 그 이유는 변이성과 발암성, 생식 독성 간 유의미한 상관관계가 있다고 추정되기 때문이다. 전부는 아니지만, 상당수의 발암물질(carcinogens)이 돌연변이원(mutagens)으로 알려져 있는데, 반면에 모든 변이원들이 사람의 발암인자는 아니다.

돌연변이는 DNA 한 가닥에서의 점 돌연변이(point mutation), 전체 DNA 구조에 대한 손상, 염색체(DNA 포함) 구조에 대한 손상을 포함한다. 따라서, 점 돌연변이(유전자 변이), 염색체 수 변화(이상(aberrations)), DNA 손상 증거를 연쇄적인 시험 또는 한 벌의 시험으로 간주하여 시험하도록 한다.

(30일보다 길게 신체와 접촉하고, 24시간보다 길게 체내에 머무는) 장기 노출 의료기기는 일반적으로 에임즈 시험(Ames test)과 두(2) 가지 생체 시험이 요구되는데, 후자는 보통 염색체 이상(chromosomal aberration) 시험과 생쥐(마우스) 소핵(mouse micronucleus) 시험이 된다. 신체 접촉의 위험이 덜 심각한 의료기기라면 에임즈 시험만 할 수도 있다.

ISO 10993-3 표준규격[역주: 식약처 관련 고시 제3장]은 적어도 세(3) 가지 이상의 분석법으로 유전 독성을 사정하도록 권고한다. 그 중 두(2) 가지는 시험 시스템으로 포유동물 세포를 사용하고, DNA 효과, 유전자 돌연변이, 염색체 이상이라는 세(3) 가지 유전독성 효과가 포함되도록 하고 있다. 시험 재료의 용출물 또는 용해시킨 시험 재료를 사용하여 시험할 수 있다.

변이성(유전독성) 시험은 다음을 포함한다.

– ISO 10993-3//OECD 471: 에임즈 박테리아 복귀 돌연변이 분석법(에임즈 변이 분석법)(Ames Bacterial Reverse Mutation Assay(Ames Mutagenicity Assay))
– ISO 10993-3/OECD 476: 생쥐(마우스) 림프종 분석법(Mouse Lymphoma Assay)
– ISO 10993-3/OECD 473: 염색체 이상 시험(Chromosome Aberration Test)
– ISO 10993-3/OECD 474.475: 생쥐(마우스) 골수 소핵 시험(한계 시험)(Mouse Bone Marrow Micronucleus Test(Limit Test))
[역주: ISO 10993-3은 식약처 관련 고시 제3장 참조]

에임즈 변이성(Ames mutagenicity) 시험은 가장 일반적인 시험이다. 이 시험은 다섯(5) 종의 살모넬라 티피뮤리움(salmonella typhimurium) 균주를 사용하여 점 돌연변이를 검출한다. 복귀(revertant; 역전) 세균(야생종(wild-type)[역주: 일반적으로, 돌연변이형의 반대 개념으로서 자연 상태에서 보이는 정상형을 말함]으로 되돌아간 세균)이 증식하였다면 양성 결과가 된다.

생쥐(마우스) 림프종(mouse lymphoma) 시험은 일부 손상된 유전자가 존재하는 생쥐의 돌연변이 암 세포주를 사용하는 시험이다. 이 유전자가 완전히 손상되면 변이 세포주는 생존하고 특정 화학물질이 존재하는 환경에서는 복제도 가능하다. 검체에 세포를 노출시킨 뒤 특정 화학물질이 존재하는 환경 속에서 세포를 배양한다. 만일 생활력 증가가 탐지되면 이는 검체가 유전자를 완전히 비활성화 또는 손상시킬 수 있었음을 나타낸다.

염색체 이상(chromosomal aberration) 시험은 통상 중국산 햄스터 난소(CHO: Chinese hamster ovaries) 세포를 사용하여 시험한다. 이 세포들을 가지고 유사분열(mitosis) 또는 세포 분열을 촉진시킨다. 이어 검체에 노출시킨 뒤 유사분열을 정지시키는 화학물질을 유사분열 중기(metaphase stage)에 노출시킨다. 유사분열 중기는 모든 염색체가 눈에 보이는 시기이다. 200 개 이상의 유사분열 중기 세포를 관찰하여 염색체 손상 여부를 평가한다.

생쥐(마우스) 소핵(mouse micronucleus) 시험은 체내(in vivo) 시험으로서 생쥐들을 검체(test article) 또는 용출물(extract)에 노출시킨다. 실험동물의 골수 또는 말초 혈액을 채취하여 소핵 존재 유무를 평가한다. 소핵은 염색체 또는 염색체 조각으로 구성되며, 염색체 손상의 지표이다.

보충 시험(Supplemental testing)

보충 시험은 생식 독성 시험, 발암성 평가, 분해성 연구를 포함한다. 이들은 장기간 시험으로서 상당한 예산이 필요하다.

발암성 시험(Carcinogenicity testing)

발암성 시험(carcinogenicity testing)은 실험동물 수명(예: 시궁쥐(rats)는 2년, 생쥐(mouse)는 18개월, 개(dogs)는 7년)에 상당하는 장시간에 걸쳐 의료기기, 재료 및/또는 그 용출물에 1회 노출 또는 여러 차례의 노출될 경우의 종양형성(tumorigenic) 가능성을 판단하기 위한 시험이다.

의료기기의 발암성 시험은 고 비용 시험이기 때문에 제조자는 여러 근거 자료로부터 발암 유도 경향성이 보이는 경우에 시험을 수행한다. 발암성 시험을 고려할 필요가 있는 상황은 다음과 같다.

– 흡수 기간이 30일 이상인 흡수성 재료와 의료기기로서 독성동태학(toxicokinetics)적 근거, 사람에게 사용한 데이터가 없거나 노출과 관련하여 유의미하고 적절한 데이터가 없는 경우

– 유전 독성 시험 결과가 포유류의 세포와 생체 내에서 모두 양성으로 판정된 재료와 의료기기
– 인체 및/또는 체강cavities)에 삽입되어 30일 이상 영구 또는 누적(cumulative) 접촉되는 재료 또는 의료기기로서 사람에게 사용한 유의미하고 적절한 이력이 없는 경우

발암성 시험에는 다음이 포함된다.

– ISO 10993-3: 유전성, 발암성, 생식 독성 시험(Tests for Genotoxicity, Carcinogenicity, and Reproductive Toxicity) [역주: 식약처 관련 고시 제3장]
– OECD 451: 발암성 연구(Carcinogenicity Studies)
– OECD 453: 만성 독성/발암성 병행 연구(Combined Chronic Toxicity/Carcinogenicity Studies)

생식 발생 독성(Reproductive and developmental toxicity)

생식 발생 독성(reproductive and developmental toxicity) 시험은 의료기기, 재료 및/또는 그 용출물이 생식 기능, 배 발생(최기형성(teratogenicity[역주: 한자로 催奇形性으로서 생체에 섭취 또는 흡수되어 배아 또는 태아의 기형 또는 이상 발육을 유발하는 특성을 말함)), 태아기와 출생 후 초기 발생에 어떠한 잠재적 영향을 미치는지를 평가한다.

생식 이상은 남성과 여성 모두에게 영향을 미치며, 그 범위는 생식 능력의 미미한 감퇴로부터 완전 불임에 이르기까지 광범하다. 최기형성은 물질의 유해 효과가 배 발생과 태아에게 영향을 미침을 말한다. 독성 효과로 인해 자녀가 사망할 수 있고, 출생 시 체중 감소와 같이 미미한 상태를 포함, 질병을 겪을 수도 있다.

생식 독성 시험은 일반적으로 다음과 같은 의료기기가 고려 대상이다.

– 자궁 내 피임기구(IUDs; intrauterine devices) 또는 생식 조직 또는 배아와 직접 연락될 수 있는 장기간 신체 접촉 의료기기
– 에너지[역주: X선과 같은 방사선 에너지 따위] 투입 의료기기
– 흡수(resorbable) 또는 용해(leachble) 재료 및 의료기기

생식 발생 독성 시험은 다음을 포함한다.

– ISO 10993-3: 유전성, 발암성, 생식 독성 시험(Tests for Genotoxicity, Carcinogenicity, and Reproductive Toxicity) [역주: 식약처 관련 고시 제3장]
– OECD 414: 최기형성(Teratogenicity)
– OECD 415: 한(1) 세대 생식 독성 연구(One-Generation Reproduction Toxicity Study)
– OECD 421: 생식/발생 독성 선별 시험(Reproduction/Development Toxicity Screening Test)

생분해성(Biodegradation)

의도한 또는 의도하지 않은 재료의 분해(degradation) 가능성에 대한 신중한 고려는 의료기기의 생물학적 안전성 평가에 필수적이다.

ISO 10993-9 표준규격의 부속서(Annex) A에 따르면, 다음과 같은 경우에 분해 시험(degradation studies)을 고려한다.

– 의료기기가 생체에 흡수되도록(bioresorbable) 설계된 경우
– 의료기기가 30일 이상의 기간 동안 이식되는 경우
– 재료 시스템(material(s) system)에 대한 정보에 입각하여 고려할 때 인체와 접촉하는 동안 독성 물질이 방출될 수 있는 징후가 있는 경우

생분해성(biodegradation) 시험은 제품 또는 재료가 얼마나 인체에 흡수되는지를 파악하고, 이후에 제품 또는 재료가 체내에 흡수되는 과정을 추적하여 시간에 따른 효과를 판단한다. 분해 산물(degradation products)은 기계적 방식이나 피로 하중(fatigue loading)에 의해 및/또는 환경과의 상호작용 또는 복합작용에 의해 의료기기로부터 방출되는 등의 여러 방식으로 생성될 수 있다. 분해 산물에 대한 생물학적 내성(tolerability)은 그것들의 성질과 농도에 따라 다르기 때문에 일차적으로 임상 경험 및 집중 연구를 통해 사정(assess) 평가하도록 한다.

생분해성 시험은 다음을 포함한다.

– ISO 10993-9: 잠재적 분해 산물의 확인과 정량을 위한 체제(Framework for Identificaton and Quantification of Potential Degradation Products) [역주: 식약처 관련 고시 제8장]
– ISO 10993-13: 고분자 소재 의료기기에서 얻어진 분해 산물의 확인과 정량(Identification and Quantification of Degradation Products from Polymeric Medical Devices) [역주: 식약처 관련 고시 제12장]
– ISO 10993-14: 세라믹 소재에서 얻어진 분해 산물의 확인과 정량(Identification and Quantification of Degradation Products from Ceramics) [역주: 식약처 관련 고시 제13장]
– ISO 10993-15: 금속과 합금 소재에서 얻어진 분해 산물의 확인과 정량(Identification and Quantification of Degradation Products from Metals and Alloys) [역주: 식약처 관련 고시 제14장]
– ISO 10993-16: 분해 산물과 용해물에 관한 독성독태시험(Toxicokinetic Study Design for Degradation Products and Leachables) [역주: 식약처 관련 고시 제15장]

 

[미국 FDA 가이던스] “1997년 FDA 현대화법에 의한 제3자 심사 제도 시행 가이던스”

미국 FDA 가이던스 문서: “1997년 FDA 현대화법에 의한 제3자 심사 제도 시행 가이던스”

[한국산업기술시험원 의료기기품질지원센터 발행 “의료기기정보” 제75호 (2014년 가을/겨울호) 게재 기사]

이 글은 2001년 2월 2일, 미국 FDA에서 발행한 FDA의 심사자, 산업계, 제3자 심사 기관에 대한 최종 지침 “Implementation of Third Party Programs under the FDA Modernization Act of 1997”을 번역한 내용입니다.

이 글은 지난 2004년, 제가 한국기계전기전자시험연구원(KTC: Korea Testing Certification)의 지원으로 수행한 정책 제안에 첨부하였던 번역 자료로서 미국 FDA의 제3자 심사 제도 운용과 관련하여 여전히 유효한 문서이므로, 제3자 심사 업무에 관심을 가진 국내의 개인 또는 기관들에게 도움을 주고자 일부 변경된 정보를 반영하고, 내용도 약간 보완한 글입니다.  <  > 안에 번호로 표시한 부분은 부연 설명으로서 글의 끝부분에 후주로 처리하였습니다.

원문은 아래 웹주소에서 열람 가능합니다. 주의할 점은, 흔히 FDA 가이던스는 pdf 버전을 많이 참고하실텐데요, 이 경우 pdf 파일은 변경이 반영되지 않은 것이기 때문에 반드시 html 파일을 참고하셔야 한다는 점입니다.

http://www.fda.gov/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/ucm094450.htm

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I. 지침의 목적

이 지침은 미국 FDA의 제3자 심사 제도와 관련된 아래 관련자들을 위한 안내서이다.

● 시판전 제출 서류(premarket notification)<1>[510(k)] 심사를 수행할 자격이 인정된 자(제3자 심사 기관, Accredited Persons)

● 510(k) 서류 제출자(산업계)

● FDA의 제도 시행 관련자(서류 심사자)

II. 소개

A. 의료기기 제출 서류에 대한 제3자 심사의 간략사

미국 연방 식품의약품화장품법(이하 연방법으로 기재) 510(k) 조항의 목적

현행 의료기기 관리 제도의 틀은 연방법에 대한 1976년의 의료기기 개정법(Medical Device Amendments)에 의해 마련되었고, 이는 1990년의 의료기기 안전법(Safe Medical Devices Act), 1992년의 의료기기 개정법(Medical Device Amendments), 1997년의 FDA 현대화법(FDAMA: FDA Modernization Act)으로 개정되었다. 연방법[21 U.S.C. 360c(a)]의 513(a) 조항에서는 의료기기를 세(3) 등급으로 분류하였고 FDA로 하여금 미국 내에 판매되는 모든 의료기기를 세(3) 등급으로 관리하도록 하였다.

의료기기의 등급 분류는 의료기기의 안전성과 유효성을 합리적으로 보증할 수 있는 관리 수준에 따라 이루어진다.

1. 일반 관리(general control)만 적용되는 1등급 의료기기

일반 관리 대상 의료기기는 다음 사항을 준수하여야 한다.

● 제조소 등록(establishment registration)

● 품목 등록(device listing)

● 시판전 서류 제출(premarket notification)

● 기록 및 보고(records and reports)

● GMP 요구사항(current good manufacturing practices requirements)

일반 관리는 모든 의료기기 등급에 적용된다.

2. 특별 관리(special control)도 적용되는 2등급 의료기기

특별 관리에 포함되는 사항은 다음과 같다.

● 성능 기준 공표(promulgation of performance standards)

● 시판후 감시 활동(postmarket surveillance)

● 환자 등록(patient registries)

● 지침 및 권고 사항 배포(dissemination of guidelines and recommendations)

● 기타 의료기기의 안전성 및 유효성 확보를 위하여 FDA가 필요하다고 간주하는 사항

3. 시판전 허가(premarket approval)도 적용되는 3등급 의료기기

의료기기 개정법(1976년) 이전의 3등급 의료기기들은 연방법 515(b)(2) 조항에 의거하여 시판전 허가 명령을 받을 때까지는 별도의 시판전 허가를 받을 필요 없이 판매가 가능하다.

연방법 510(k) 및 513(f) 조항에 의거, 새로운 의료기기의 제조자는 자신이 제조하는 의료기기가 시판전 허가(premarket approval)가 불필요한 기존의 적법 판매 의료기기(legally marketed device)와 실질적으로 동등하다(substantially equivalent)는 사실을 입증하는 서류를 FDA에 제출하여 심사를 받음(premarket notification)으로써 판매가 허용(marketing clearance)된다. 만일 FDA에서 해당 의료기기가 적법 판매 중인 의료기기와 실질적으로 동등하지 않다고 판정한다면, 제조자는 해당 의료기기에 대하여 시판전 허가를 받거나 아니면 해당 의료기기를 1등급 또는 2등급으로 재분류한 후에 판매하여야 한다.

연방법 513(i) 조항은 “실질적으로 동등(substantially equivalent)”하다는 용어를 다음과 같이 정의하고 있다.

실질적 동등이라는 의미는, 의료기기가

(1) 적법 판매 중인 의료기기와 사용목적(intended use)이 동일하고, 기술적 특성(technological characteristics)이 동일한 의료기기

(2) 사용목적과 기술적 특성은 다르지만, 510(k) 제출 서류를 통하여 해당 의료기기가 기존 의료기기와 동등한 정도로 안전하고 유효하며, 별도의 안전성, 유효성 문제를 일으키지 않음을 입증할 수 있는 의료기기일 때 실질적으로 동등하다고 말한다.

FDA CDRH(Center for Devices and Radiological Health, 의료기기 및 방사선 보건 센터) 내의 심사자(reviewer)는 주로 제조자가 제출한 510(k) 서류에 입각하여 실질적 동등성 여부를 판정한다.

FDA는 510(k)의 내용과 절차를 규정(21 CFR part 807, subpart E)으로 발표하였다. 또한 FDA는 510(k) 제도에 필요한 많은 지침 문서와 정책 메모를 개발하였다. 이러한 자료들은 CDRH 홈페이지(http://www.fda.gov/cdrh) 또는 DSMA(Division of Small Manufacturers Assistance, 중소기업지원과)에서 구할 수 있다.

제3자 심사 시범 사업

1996년 8월 1일, FDA에서는 자발적으로 일부 의료기기에 한정하여 제3자에 의한 510(k) 서류 심사 시범 사업을 시작하였다. 이 시범 사업의 목적은 (1) 판매 허가 결정이 신속하게 이루어질 수 있도록 510(k) 과정의 새로운 대안을 해당 품목의 제조자에게 제공하고자 하는 것, (2) 중등 이하 등급의 의료기기에 대해서는 제3자를 이용한 심사를 활용함으로써 FDA의 역량을 좀 더 위험 등급이 높은 의료기기의 심사에 집중할 수 있도록 하는 것이었다. 이 프로그램은 당시 510(k) 면제 대상에서 제외되어 있던 모든 1등급 의료기기와 제3자 심사 대상으로 지정된 30 품목의 2등급 의료기기가 그 심사 대상이었다.

FDA 현대화법

1997년 11월 21일, 미국 대통령이 FDA 현대화법(FDAMA) 법안에 서명하였다.

FDAMA의 210조는 연방법 523조에 요구된 시범 사업 확대를 명문화하였다. 그 내용은 다음과 같다.

(1) FDA는 민간의 제3자를 인정하여(제3자 심사 기관, Accredited Persons) 저-중등도 위험(low-to-moderate risk) 등급 의료기기에 대하여 510(k) 1차 심사(initial review)를 수행할 수 있도록 한다.

(2) 제3자 심사 기관은 3등급 의료기기, 영구 이식(permanently implantable), 생명 지지(life-supporting), 생명 유지(life-sustaining)용 2등급 의료기기, 임상 자료(clinical data)가 요구되는 2등급 의료기기는 심사할 수 없도록 한다.

(3) 임상 자료가 요구되기 때문에 제3자 심사 기관의 심사 대상이 될 수 없는 2등급 의료기기의 수는 제한한다.

1998년 9월 23일, FDA는 일부 의료기기에 대하여 510(k) 심사를 수행할 수 있는 제3자 심사 기관 명부를 발표하였는데, 관련 웹 주소<2>에서 확인할 수 있다. 제3자 심사 기관들에게는 소정의 연수 교육 후 신청 서류 심사 자격이 부여되었다. 1998년 11월 21일, 당국은 제3자 심사 기관에서 심사한 510(k) 서류를 정식으로 접수하기 시작하였고, 이로써 1996년 8월 1일부터 시작된 제3자 심사 시범 사업(Third Party Review Pilot Program)은 종료되었다.

FDAMA에 의거, FDA는 다음과 같은 자들에게 심사 기관으로서의 자격을 인정 또는 거부할 수 있는 기준을 수립하였다,

1. 연방법 510(k)에 의한 제출 서류를 심사하고자 하는 자

2. 연방법 513(f)(1)에 의한 의료기기 최초 등급 분류에 관하여 FDA에 등급 분류를 권고하고자 하는 자<3>

FDA는 이 기준을 1998년 5월 22일자(63 FR 28388) 미국 연방 관보(FEDERAL REGISTER)에 게재하였다. 이 밖에도 FDA는 1998년 10월 30일, 제3자 심사 제도 시행 관련FDA 심사자, 산업계, 제3자 심사 기관에 대한 최종 지침서를 발행하였다. 현재의 이 지침서는 당시의 지침서를 개정한 문서이다. 이 지침서에는 추가적인 중등도 위험(2등급) 의료기기에 대한 심사 기준이 포함되어 있다.

과거에 FDA는 의료기기별 심사 지침서(guidance document)가 있거나 또는 공인 표준규격(recognized consensus standards)이 존재하는 경우에만 2등급 의료기기에 대한 제3자 심사를 허용하는 정책을 취하였다. 당국이 이 정책을 취한 이유는 서로 다른 여러 기관이 제3자 심사 기관으로 참여하게 됨에 따른 불일치 문제를 없애고, 제3자 기관이 심사 결과를 당국에 제출하였을 때 당국 차원에서의 심사의 적시성을 확보하기 위한 것이었다. FDA는 제3자 심사와 관련하여 상당한 심사 시간 단축을 달성했다면 그것은 부분적으로 이와 같은 정책의 결과이다. 하지만 제3자 심사 제도의 확대를 꾀하면서 당국에서는 CDRH가 관리하는 의료기기 중 법령이 금지하지 않은 의료기기까지 범위를 확대하여 제3자 심사를 허용하였다. 이 지침서는 제도 확대와 관련된 시범 사업에 관한 정보를 담고 있다. FDA는 2년간 확대 시범 사업을 실시할 예정이고, 최종 결과는 사업 종료 시점에 평가하게 될 것이다.

최소 부담 접근 원칙

이 지침 문서에서 확인할 수 있는 문제들은 단언컨대 이 프로그램 참여자들이 대응할 필요가 있는 문제들을 나타낸 것이다. 우리는 이 지침서를 만들면서 관련되는 법적 기준을 신중하게 고려하였다. 아울러 지침서를 준수하고자 할 때 그리고 우리가 제시한 문제들을 처리하고자 할 때 독자에게 초래될 수 있는 부담도 고려하였다. 우리는 이 지침 문서에 나타낸 문제들을 해결함에 있어서 부담이 최소화되는 접근 방법을 고려하였다고 생각한다. 그러나, 만일 독자가 문제 해결 시 이보다도 부담이 덜 되는 다른 방법이 있다고 생각한다면 우리에게 연락을 주기 바란다. 그와 관련된 의견은 이 지침서의 서문(preface; 이 번역문에서는 생략)에 기재한 연락처로 보내면 된다. 또한, CDRH의 민원 창구에 대한 정보가 필요하면 CDRH 옴부즈맨(Ombudsman) 종합 안내 페이지<4>를 참고하기 바란다.

B. 제3자 심사 프로그램이란?

프로그램의 목적 및 성격

제3자 심사 프로그램의 목적은 중등도 위험 등급 이하 의료기기의 510(k) 제출 서류에 대한 1차 심사를 공인된 제3자로 하여금 수행하도록 규정한 연방법 523조를 구체적으로 실행하는 것이다.

제3자 심사 프로그램은, FDA로 하여금 위험 등급이 높은 의료기기의 심사에 좀 더 많은 역량을 투입할 수 있도록 하고, 그보다 위험 등급이 낮은 의료기기에 대해서는 제3자 심사 기관을 활용함으로써 신뢰성 높은 심사가 이루어지도록 하며, 제3자 심사 대상 품목을 생산하는 제조자에 대해서는 서류 심사 과정상의 대안을 제공함으로써 좀 더 신속한 510(k) 판정이 이루어질 수 있도록 하는 제도이다.

523조 요구사항에 의거, 그리고 제3자 심사 시범 사업을 운용해 본 경험을 바탕으로 FDA의 제3자 프로그램 초기 시행에서는 제3자 심사 기관에 의한 510(k) 심사가 높은 품질 수준을 유지하고, 공중에 대한 위험은 최소화할 수 있게끔 여러 가지 요소들을 포함시켰다.

그에 포함되는 요소들은 다음과 같다.

● 모든 3등급 의료기기와 영구 이식, 생명 지원/생명 지지용 2등급 의료기기, 임상 자료가 요구되는 2등급 의료기기 등 심사 대상 제외 품목에 관한 사항(연방법은 임상 자료 때문에 제3자 심사 대상이 될 수 없는 2등급 의료기기의 수를 제한하고 있음)

● 프로그램에 참여하고자 하는 제3자 심사 기관이 업무 개시 전에 받아야 하는 FDA의 평가(assessment), 인정(accreditation), 소정의 연수(training)에 관한 사항

● CDRH의 의료기기평가국(ODE: Office of Device Evaluation) 내 심사자와 동등하여야 하는 제3자 심사 기관 내의 심사자 자격에 관한 사항

● 심사 과정에 영향을 미칠 수 있는 사항에 대한 제3자 심사 기관의 잠재적 이해 충돌(potential conflicts of interest) 예방 기준에 관한 사항

● 제3자 심사 기관의 심사/권고에 대한 FDA의 관리 감독 및 510(k) 최종 판정에 대한 FDA의 지속적인 책임에 관한 사항

● 주기적인 현장 실사를 통한 FDA의 제3자 심사 기관에 대한 업무 감사, 제3자 심사 업무와 관련된 기록, 공문, 기타 문서 심사에 관한 사항

● 제3자 심사 기관이 523조 요구사항들을 실질적으로 만족하고, 그러한 요구사항들이 공중 보건에 위협이 되지 않음을 확인하기 위한, FDA의 프로그램에 대한 감시 및 평가에 관한 사항

● 프로그램 대상 의료기기에 적용되는 다른 규제 관리(예: 시판후 유해 사건 보고 등)에 대한 지속적인 준수에 관한 사항

● 510(k) 서류 제출자의 기관 사냥(forum shopping)<5> 금지에 관한 사항

● 제3자 심사 기관의 심사가 적시에 일관성 있게 이루어짐을 보장하는 기초로서 심사 지침서 및/또는 공인 표준규격의 사용에 관한 사항

이제 FDA는 제3자 심사 프로그램을 좀 더 널리 확대하는 시범 사업을 추진하고 있다. 이 시범 사업에서는 의료기기별 심사 지침서(device-specific guidance)가 존재하지 않는 2등급 의료기기에 대해서도 아래 기술한 조건에 의거, 제3자에 의한 510(k) 심사를 허용하고 있다. 제3자 심사 기관이 이러한 기기들에 대해서도 심사를 수행하고자 한다면, 업무 범위 확대 변경을 신청하여 승인을 받아야 한다(IV절 참조). 제3자 심사 기관은, 다음 조건을 만족한다면 또는 자신이 심사하고자 하는 의료기기를 심사할 만한 전문가를 보유하고 있음을 입증할 수만 있다면, 의료기기별 심사 지침서가 없는 2등급 의료기기에 대해서도 심사 자격을 인정받을 수 있다.

1) 제3자 심사 기관이 이전에 제3자 심사 프로그램에 의거하여 의료기기별 심사 지침서가 존재하는 2등급 의료기기 또는 단순한 1등급 의료기기 중에서 3건 이상의 510(k) 심사를 성공적으로 수행하였을 경우.

2) 제3자 심사 기관이 시범 사업 도중 심사 경험이 없는 새로운 유형의 의료기기에 대하여 510(k) 심사를 수행하고자 할 때 우선 CDRH 의료기기평가국(ODE) 내의 담당 부서장(또는 담당자)과 연락하여 업무 협의를 한다는 데 동의한 경우. 사전 접촉의 목적은 연관된 문제를 정확히 파악하고, 새로운 유형의 의료기기와 관련된 심사 기준을 파악하기 위함임. ODE 담당 부서장과 사전에 업무 협의를 한 후 제3자 심사 기관은 새로운 의료기기에 대한 심사를 수행할 수 있음. 이후 제3자 심사 기관은 사전 업무 협의를 마친 품목과 동일한 유형의 의료기기에 대해서는 FDA와 재접촉할 필요 없이 510(k) 심사를 수행할 수 있음.

3) 제3자 심사 기관이, FDA에 제출하여야 하는 제3자 심사 기관의 심사 서류에 관한 II절에서의 언급과 같이, 상호 논의 내용을 요약 정리하고, 510(k) 심사 서류 제출 시 그 요약서를 ODE에 함께 제출하기로 동의한 경우. 이 때 요약서는 ODE의 사전 검토가 불필요하고, 그 내용이 ODE 의견과 일치할 필요는 없음.

업무 사전 협의와 그에 대한 결과 요약은 반드시 의견의 합치를 의미하지는 않고, 당국이나 제3자 심사 기관이 그것에 의해 구속된다는 의미도 아니다. 오히려 제출 전에 논의를 하고(pre-submission discussions), 그 논의 결과를 요약 기록함으로 말미암아 해당 의료기기에 대한 심사 지침서가 없는 상황에서도 FDA로 하여금 일관성 있게 그리고 적정 시간 내에 심사가 이루어질 수 있도록 도움을 줄 것이다. 그 밖에도 FDA가 다른 제3자 심사 기관과 상호 협력할 때 또는 정상적인 510(k) 제출 서류를 심사할 때, 그러한 문서를 활용함으로써 심사 업무 간 상호 일관성을 유지하는 데 도움이 될 것이다. 게다가 논의 내용 기록은 FDA로 하여금 특정 의료기기에 대한 심사 지침서를 마련할 필요가 있는지 여부를 결정하는 데 도움을 줄 것이고, 그러한 문서의 개발을 촉진하는 계기가 될 것이다.

FDA는 제3자 심사 프로그램 개시에 앞서 실시한 FDA 연수 프로그램과 일반 지침서를 통하여 510(k) 심사 절차 및 기준에 관한 정보를 제공하고 있다. 연수 프로그램은 필요한 만큼 반복하여 실시할 수 있다. 제3자 심사 기관은 CDRH 홈페이지<6>를 방문하여 규제 지침과 FDAMA에 관한 일반 정보를 얻을 수 있다. 또한 이 웹사이트를 방문하면 제3자 심사 기관은 아래와 같은 기존의 FDA 지침 문서도 열람할 수도 있다.

● “시판전 심사 510(k) – 의료기기 규제 요구사항” (1995년 8월)

● “체외 진단 의료기기: 510(k) 작성 지침” (1997년 1월)

● “제3자 심사 – 시판전 제출 서류 심사 수행 지침” (2004년 9월 28일)

● “표준규격의 인정 및 사용에 관한 지침” (2007년 9월 17일)

● “표준규격을 사용한 실질적 동등성 판정 지침” (2000년 3월)

● “510(k) 의료기기의 사용목적 판정 – 산업계 및 CDRH 심사자에 대한 지침” (2002년 12월 3일)

이 문서에는 의료기기 규제 제도에 대한 개요, 510(k) 내용 및 양식과 관련된 FDA 요구사항, 510(k) 심사 절차, 중요한 정책 메모, 기타 제조자 및 제3자 심사 기관과 관련된 정보 등이 실려 있다(V절 참조).

제3자 심사 기관  및 심사 기관으로서 인정을 받고자 하는 자는 이러한 문서의 내용과 앞으로 간행될 지침 문서에 게재된 정보를 숙지하기를 바란다. 이들 정보와 FDA에서 입수할 수 있는 특정 의료기기별 심사 지침서(device-specific review guidance), 제출 전 논의 내역 등은 제3자  심사 기관으로 하여금 적정 시간 내에 당국이 요구하는 심사 업무를 수행할 수 있도록 도와줄 것이다.

제3자 심사 대상 품목 의료기기

위에서 언급한 대로 연방법 523조에서는 제3자 심사 기관이 심사할 수 있는 의료기기의 유형을 제한하고 있다. FDA는 CDRH의 규제 대상 1등급 및 2등급 의료기기 중에서 당국에 의한 제3자 심사 금지 대상 품목이 아닌 의료기기는 무엇인지 알 수 있도록 CDRH 홈페이지에 관련 목록을 게재하고 있다. 대상 의료기기는 해당 웹 주소<7>에서 입수할 수 있고, 이 내용은 주기적으로 갱신된다.

이전까지만 해도 제3자 심사 대상 의료기기의 목록은 훨씬 제한적이었다. 그 목록에는 시판전 서류 심사 면제 대상이 아닌 모든 1등급 의료기기를 포함시켰는데, 상대적으로 덜 위험한 등급의 의료기기의 경우 CDRH가 제공하는 일반 지침(general guidance)만 참고해도 제3자 심사에는 충분하다고 당국이 판단하였기 때문이다. 그러나 그 목록에 2등급 의료기기를 포함시킨 결정은 부분적으로는 의료기기별 심사 지침서나 FDA 공인 표준규격이 존재한다는 사실에 따른 판단이었다.

이 문서 앞부분에서도 설명했다시피, 제3자 심사 기관을 활용한 심사가 더욱 활발해질 수 있도록 FDA는 의료기기별 심사 지침서가 준비되어 있지 않은 2등급 의료기기도 대상 품목에 포함될 수 있도록 범위를 확대한 시범 사업을 개시하였다. 시범 사업 대상 의료기기의 목록은 CDRH 홈페이지에 게재하고, 시범 사업과 무관하게 심사되는 의료기기와 구분할 수 있도록 “시범(pilot)”이라고 표시한다. 이 시범 사업에는 510(k) 면제 의료기기도 포함되어 있다. 그 이유는, 만일 면제 대상 의료기기이지만 새로운 버전의 제품인 경우에는 (FDA 의료기기 등급 분류 규정에 기술한 대로) 510(k) 면제 대상 범위를 벗어나 510(k) 심사 대상이 되기 때문에, 연방법 523조의 적용 제외 조항에 의거하여 제3자 심사 불가 품목이라고 규정되어 있지 않는 한, 그 의료기기는 제3자 심사 대상 의료기기가 되기 때문이다. 이러한 “면제(exempt)” 기기는 대상 품목 목록에는 나타나지 않지만, 제조자와 제3자 심사 기관에 대한 관련 목록의 안내문을 보면, 법적 제약에 의거하여, 510(k) 면제 제한 사항을 벗어나는 의료기기는 510(k) 심사 대상이기 때문에 FDA가 제3자 심사를 수용한다는 사실을 알 수 있다.

기존의 제3자 심사 프로그램과 마찬가지로, 이 시범 사업에는 여러 부서의 심사(multi-Center review)가 필요한 510(k) 심사(예: 의약품/의료기기 조합 제품에 대한 510(k) 등) 또는 심사 주관 부서가  CBER(Center for Biologics Evaluation and Research, 생물학적 제제 평가 및 연구 센터)인 510(k) 심사는 포함되지 않는다. 또한, 법적 제약에 의거, 실질적 동등성 결정을 위하여 임상 자료가 요구되는 2등급 의료기기에 대한 510(k) 심사는 제3자 심사 프로그램에 포함되지 않는다. 임상 자료가 요구되는지 여부에 대한 결정은 전문적인 판단을 요하고, 이는 종종 새로운 의료기기와 비교 대상이 되는 의료기기 간의 특성에 따라 달라진다(예: 특정 사용목적의 추가 등에 따른 차이). 510(k) 제출 서류에 임상 자료가 요구되는지에 관한 지침이 필요한 제조자와 제3자 심사 기관은 그와 연관된 FDA의 지침 문서를 참고하거나 또는 CDRH ODE의 해당 심사 부서에 문의하면 알 수 있을 것이다.

당국은 이 시범 사업을 지속적으로 감시할 예정이며, 사업 시행 후 24개월 뒤에 제3자에 의한 510(k) 심사 건수가 현저히 증가하는지, 심사 기간이 적정선에서 유지되는지, CDRH ODE 내의 심사 부서의 심사자들이 제3자 심사 기관이 제출한 서류를 검토하느라 더 많은 시간을 소모하는지 등을 검토하게 될 것이다. 당국은 만일 제3자 심사로 인하여 추가 업무 부담이 늘어나 FDA의 허가 서류 심사 능률이 저하된다든지 또는 심사 지침서가 없는 의료기기에 대한 심사 품질이 현저하게 떨어진다든지 하면 언제라도 시범 사업을 중단하거나 재평가할 것이다.

제3자 심사 기관 신청

연방법 523조에 의한 제3자 심사 기관 인정 업무는 FDA가 담당한다. FDA의 인정 기준은 1998년 5월 22일자 미국 연방 관보에 게재하였고, 이 문서의 II.B 제3자 심사 기관의 자격 부분에서 언급하였다. 제3자 심사 기관 자격자의 수효에는 제한이 없다. 제3자 심사 기관이 되고자 하는 자는 여러 품목군의 의료기기에 대한 심사를 신청할 수도 있고, 특정 품목군의 의료기기 심사만을 신청할 수도 있다. 어떠한 경우이든지 우리는 자격 있는 인력을 갖춘 신청자, 이해의 충돌 기준이 엄격한 신청자만을 엄선하여 인정할 것이다. 그 밖에 우리는 미국 내 신청자에게는 물론이고 미국 외 신청자에게도 신청을 받고자 한다. 그러나 신청 행위와 당국과의 공문 수수 행위 그리고 510(k) 서류 심사에 관한 모든 문서 행위는 영어로 이루어져야 하며, 국외 제3자 심사 기관인 경우에는 미국 내 대표자(United States representative)를 두어 관련 업무를 대행하도록 함으로써 FDA가 적절히 심사할 수 있도록 해야 할 뿐만 아니라, 510(k) 신청자와도 효과적으로 연락할 수 있도록 하여야 한다.

FDA는 510(k) 제출 자격을 갖춘 제3자 심사 기관의 명부를 유지 관리한다. 이 명부에는 기관명, 담당자, 주소, 전화번호가 기재되어 있다. 이 명부는 주기적으로 갱신되는데, 만일 이 정보에 변동 사항이 발생한다면 제3자 심사 기관은 FDA에 즉각 그 사실을 알려야 할 것이다.

인정 취소 사유

523(b)(2) 조항에 의거, 다음과 같을 때 FDA는 인정을 정지(suspend) 또는 취소(withdraw)할 수 있다. 정지 또는 취소 전에 우선 그와 같은 사실을 통지하고 청문 기회를 부여한다.

1) 실질적으로 523 조항을 준수하지 않을 때

2) 523 조항의 목적에 부합하는 행위를 수행하지 않을 때

3) 공중 보건에 위협이 될 때

이 밖에도 제3자 심사 기관으로서 다음과 같은 행위는 301(y)(1) 조항에 의한 금지 행위(prohibited act)이다.

1) 허위(false) 보고서 또는 진실을 오도하는(misleading) 보고서를 제출하는 행위

2) 민원인, 즉 서류 제출자(submitter)의 동의 없이 대외비 또는 상거래 기밀을 공표하는 행위

3) 뇌물 수수 또는 부정 행위

FDA는 현재까지의 관행에 따라 공식 인정을 받지 않은 제3자가 제출하는 510(k) 서류도 수령할 것이지만, 그러한 서류는 제조자가 직접 제출하는 서류와 마찬가지로 취급할 것이다.

만일 제3자 심사 기관이 되고자 한다면 신청 서류를 작성하여 다음 주소로 제출한다. 제3자 심사 프로그램, 중소기업지원과(HFZ-220), 의료기기 및 방사선 보건 센터, 1350 피커드 드라이브, 록빌, 매릴랜드, 28050, 미국(Accredited Person Program, Division of Small Manufacturers Assistance(HFZ-220), Center for Devices and Radiological Health, 1350 Piccard Drive, Rockville, Maryland, 28050, USA).  인정 신청 서류는 III절에 게재한 양식을 사용하여 작성한다. 인정 여부의 판정은 신청 서류 접수 후 60일 이내에 이루어진다.

제3자 심사 기관의 자격 요건

FDA에게서 인정을 받기 위해서는 신청자가 510(k) 심사 업무를 수행할 수 있는 적절한 자격과 시설을 보유하고 있음을 입증하여야 하고, 심사 과정을 방해할 수도 있는 이해의 충돌이나 또는 이해의 충돌로 보여지는 상황을 방지할 수 있는 효과적인 통제 수단을 갖추고 있음을 입증하여야 한다.

FDA에 의해 523(b)(3)에 따라 인정을 받기 위해서는 최소한 다음과 같은 자격 요건을 갖추어야 한다.

1) 미국 연방 정부의 공무원이 아니어야 한다.

2) 의료기기의 제조자, 공급자, 벤더가 소유 또는 관리하지 않는 독립 조직이어야 하고, 제조자, 공급자, 벤더와 조직적으로, 물질적으로 또는 재정적으로 아무런 관련이 없어야 한다(no organizational, material, or financial affiliation).

3) 인정을 받고자 하는 분야의 활동을 수행할 수 있는 법적 실체(legally constituted entity)이어야 한다.

4) 의료기기의 설계, 제조, 홍보, 판매 행위와 관련을 맺지 않아야 한다.

5) 일반적으로 용인되고 있는 직업 윤리 관행(generally accepted professional and ethical business practices)을 준수하여야 하고, 최소한 서면으로 다음 사항에 동의하여야 한다.

(i)  보고하는 정보는 심사 데이터를 정확히 반영하도록 한다.

(ii)  업무 범위는 법적 자격, 실질적 능력 범위 내로 한정하도록 한다.

(iii) 수령한 정보, 기록, 보고, 권고 사항 등은 재산권 보호 정보(proprietary information)로서 취급하도록 한다.

(iv) 인정받은 활동과 관련된 민원 사항에 대해서는 해결을 위한 즉각적인 대응 조치를 하도록 한다.

(v) 간부, 직원이 의료기기와 관련한 재정적인 이해의 충돌이 있을 때에는 심사 업무를 수행할 수 없도록 사전 조치하고, 제3자 심사 기관, 간부, 직원이 재정적인 이해의 충돌과 관련하여 부과된 요구사항을 준수하고 있음을 매년 공개적으로 표명하도록 한다.

또한 연방법에서 규정하는 제3자 심사 기관에 대한 최소 요구사항 이외에도 다음과 같은 자격을 갖추어야 한다(63 FR 28388, 1998년 5월 22일).

1) 인력

FDA는 신청자를 인정할 때 구성원의 자격과 관련된 다음의 몇 가지 요소를 추가로 고려한다.

a) 구성원이 다음과 같은 법령 지식을 보유하고 있는지 여부

– 미국 연방법(Federal Food, Drug, and Cosmetic Act: 21 U.S.C. 301 et. seq.)

– 미국 공중보건법(Public Health Service Act: 42 U.S.C. 201 et seq.)

– 이들 법률에 대한 시행 규정, 특히 21 CFR parts 800-1299

b) 신청자가 다음 자격을 갖추고 있는지 여부

– 유자격자로 하여금 510(k) 심사를 수행할 수 있도록 하는 정책과 절차를 수립하여, 문서화하고, 실제로 수행하고 있는지, 510(k)의 기술 심사를 수행하는 모든 인력들이 관련된 교육, 훈련을 받고, 기능, 경험을 보유하고 있다는 기록을 유지하고 있는지 여부

– 심사 인력들에게 510(k) 심사와 관련된 책임과 의무 사항을 서면 지침으로 명확하게 제공하고 있는지 여부

– 채용된 인력들이 제3자 심사 기관의 510(k) 심사와 관련하여 대상 업무 범위 전반에 걸친 모든 전공 분야의 자격을 갖추고 있는지 여부

– 510(k) 심사 업무를 관리 감독할 수 있는 인력이 적어도 1명은 있으며, 그 사람이 심사 결과의 품질과 적정성을 평가할 수 있는 권한과 능력을 갖추고 있는지 여부

– FDA에 인정을 신청할 당시에 기술적으로 이와 같은 심사를 수행할 준비를 이미 갖추고 있는지의 여부

c) 특정한 2등급 의료기기에 대한 심사의 적정을 기하기 위하여 FDA는 관련 전문 교육 또는 경력 배경을 가진 인력으로써 기술적 검토 능력을 보증할 것을 기대한다.

FDA가 과학적 심사를 담당하는 인력에 대하여 요구하는 일반적인 학력 및 경력에 관한 정보는 FDA 심사자에 대한 자격 기준(Qualification Standards for FDA Reviewers)에 관한 문서의 부록<8>을 참고한다. 신청자는 이 기준을 사용하여 510(k) 심사 수행 인력이 그에 합당한 학력 및 경력을 가지고 있는지를 파악할 수 있다. 다른 기준을 사용하여 510(k) 서류 심사에 적합한 학력 및 경력을 갖춘 사람임을 입증할 수 있다면 그렇게 해도 무방하다.

2) 시설

제3자(accredited persons)는 FDA와 CDRH 홈 페이지 접속, CDRH 문서 청구 시스템(Facts-On-Demand system) 접속 등 FDA의 전자 자료 시스템과 접속할 수 있는 능력을 갖추어야 한다. 이는 최소한 모뎀을 갖춘 컴퓨터와 독립적인 팩스 기계가 있어야 함을 뜻한다. FDA는 제3자 심사 기관 및 관련 당사자들에게 관련 지침 문서들을 적시에 배포할 수 있도록 전자 자료 시스템을 널리 사용하게 될 것이다(V절 참조).

3) 이해의 충돌 방지

FDA는 제3자 심사 기관이 이해의 충돌 또는 이해의 충돌로 보일 수 있는 상업적, 재정적, 기타의 압력으로부터 자유롭고, 불편부당하기를 기대한다. 이를 위하여 FDA는 제3자 심사 기관 인정 여부를 결정할 때 외주 계약자 또는 계약 직원과의 이해의 충돌(conflicts of contractors or individual contract employees)을 포함하여 개인적 또는 조직적인 이해의 충돌을 방지할 수 있는 정책과 절차를 수립, 문서화, 실행하고 있는지 여부를 고려할 것이다.

비록 이해의 충돌과 관련된 모든 우려 상황을 확인하는 것은 불가능하지만, 잠재적으로 이해의 충돌을 빚을 수 있는 가장 일반적인 상태로는 다음 사항들이 해당된다.

(a) 제3자 심사 기관을 의료기기 제조자 또는 판매 대리점이 소유, 운영, 관리할 때

(b) 제3자 심사 기관이 의료기기나 의료기기 제조자 또는 판매 대리점과 소유 관계가 있거나 또는 재정적인 이해를 같이 할 때

(c) 510(k) 심사를 수행하는 제3자 심사 기관의 소속 인력이 이해의 충돌로 보일 수도 있는 의료기기 제조자 또는 판매 대리점과 소유 관계가 있거나 또는 재정적인 이해를 같이 할 때

(d) 510(k) 심사를 수행하는 제3자 심사 기관의 소속 인력이 자신이 소유권을 갖고 있거나 또는 재정적 이해를 같이 하는 의료기기의 심사에 참여할 때

(e) 510(k) 심사를 수행하는 제3자 심사 기관 또는 소속 인력이 특정 의료기기의 설계, 제조 또는 판매에 관여할 때

(f) 510(k) 심사를 수행하는 제3자 심사 기관 또는 소속 인력이 특정 의료기기를 취급하는 제조자 또는 판매 대리점에 대하여 컨설팅 서비스를 제공할 때

(g) 510(k) 심사를 수행하는 제3자 심사 기관 또는 소속 인력이 510(k) 제출 서류를 작성해주는 일에 관여할 때

(h) 510(k) 서류를 심사함에 있어 제3자 심사 기관이 510(k) 서류를 제출한 회사로부터 퇴사한 지 12개월이 경과하지 않은 그 회사 직원을 채용할 때

(i) 심사 비용 청구액 또는 수령액이 임의로 책정되거나 또는 제3자 심사 기관 자신이 권고한 최초의 등급 분류에 근거하여 책정된 금액일 때

제3자 심사 기관은 자신의 서비스 요금을 책정할 수 있다. 또한 510(k) 심사에 관한 불편부당성에 미치는 영향이 없다면 표준규격에 대한 적합성을 평가해 주거나 또는 객관적인 시험 검사 서비스를 제공할 수도 있다. 그 밖에도 현재 심사 중인 510(k) 서류의 구성이나 내용을 개선할 수 있도록 제출자에게 510(k) 요구사항에 관한 일반적인 정보를 제공할 수 있다.

제3자 심사 기관이 510(k) 심사와 관련하여 외주 계약자를 활용할 때 외주로 이루어진 업무 결과에 대해서는 제3자 심사 기관이 전적인 책임을 진다. 제3자 심사기관은 이해의 충돌로부터 자유롭다는 기준을 외주 계약자도 충족하고 있음을 보증하여야 한다.

FDA가 자신의 심사 인력에게 적용하는 이해의 충돌 기준에 관한 정보는 실무 부서 직원의 윤리 기준(Standards for Ethical Conduct for Employees of the Executive Branch)에 관한 문서의 부록<9>을 참고한다. 제3자 심사 기관은 이것을 자신의 이해의 충돌 방지 수단으로 채택할 수 있다.

4) 훈련

1998년 5얼 22일 미국 연방 관보에 발표한 FDA의 기준에 따르면 제3자 심사 기관은 그 신청서에 FDA의 제3자 심사 기관을 위한 연수 프로그램에 참석할 직원을 지정하도록 규정하고 있다. FDA는 1998년 10월 14-16일에 제1차 제3자 심사 기관 연수를 실시하였고, 이 훈련 프로그램은 주기적으로 제공할 계획이다.

제3자 심사 기관은 제3자 심사 프로그램에 의거하여 510(k) 심사를 수행하기에 앞서 연수를 마쳐야 한다. FDA는 제3자 심사 기관을 위한 FDA 연수 프로그램에 단 한 사람의 직원도 참여하지 않은 제3자 심사 기관이 수행한 510(k) 심사안 및 판정 권고 자료는 수용하지 않을 것이다.

제3자 심사 기관 확인

제3자 심사 기관에 510(k) 서류 심사를 의뢰하고자 하는 자는 CDRH 홈페이지에 게재한 제3자 심사 기관  명부를 참고하도록 한다. 이 명부에 등재되지 않은 제3자는 연방법 523 조항에 의거, 510(k) 심사 업무를 수행할 자격이 없는 자이다.

만일 FDA가 제3자 심사 프로그램을 감시하는 도중 제3자 심사 기관과 제조자 간의 관계가 사업적 관계로 발전되어 제3자 심사 기관의 독립성 또는 객관성에 의문을 품을 수 있다면, FDA는 특정 분야의 심사에 대해서는 서류 제출자가 해당 제3자 심사 기관을 이용할 수 없도록 제한하는 조치를 고려할 것이다. 제3자 심사 기관의 독립성 또는 객관성을 훼손할 수 있는 업무 관계로는 계약 기간 중 제3자 심사 기관의 수입, 즉 제3자 프로그램을 포함하는 모든 활동으로부터 얻어진 수입 중 상당 부분이 한 제조자와 제3자 심사 기관 간의 계약들을 통한 것이어서, 계약의 지속 또는 종료가 재정에 불가피한 영향력을 행사할 수 있는 경우가 포함된다.

만일 서류 제출자가 510(k) 허가를 가장 잘 받아주는 제3자 심사 기관을 찾기 위하여 유리한 기관을 선택하는 이른바 “기관 사냥”을 통하여 기관을 선택한 흔적이 보인다면, FDA는 510(k) 서류 처리를 거부할 수 있음과 동시에 523 조항에 의거한 제3자 심사 기관의 심사 업무를 재고할 수도 있다. 물론 서류 제출자가 “기관 사냥”을 했는지를 평가하는 절대적인 기준을 정할 수는 없다. 그러나 만일 서류 제출자가 동일한 510(k) 서류를 한 개 이상의 제3자 심사 기관으로부터 심사 받은 흔적이 있다면 기관 사냥이 이루어졌다고 가정할 수 있기 때문에 제출자가 기관 사냥이 아님을 만족할 만하게 설명할 수 없는 한 FDA는 제출자의 510(k) 서류 처리를 거부할 수 있다. 만일 프로그램을 운용하다가 서류 제출자들이 기관 사냥을 하고 있음이 포착된다면 FDA는 제조자와 제3자 심사 기관 간의 최초의 접촉에 추가적인 제한을 가하고, 접촉 행위를 감시하는 조치를 고려할 것이다.

프로그램에 참여하는 일은 전적으로 자발적인 것이다. 제출자는 FDA에 직접 서류를 제출할 수도 있다. 또한 제출자는 FDA가 인정한 기관 이외에도 제3자를 고용하거나 제3자와 계약하여 서류를 준비할 수도 있다. 하지만 523 조항에 의거, FDA를 대신하여 30일 이내에 510(k) 심사를 수행할 수 있는 자격을 갖춘 기관은 오직 제3자 심사 기관뿐이다.

제3자 기관이 FDA에 제출하여야 하는 심사 자료

510(k) 심사 종료 후, 제3자 심사 기관은 당국이 자신들의 심사 권고 사항을 시한 내에 적절하게 검토할 수 있도록 다음의 서류를 2부 작성하여 FDA에 제출하도록 한다.

1. 담당자의 서명이 포함된 공문 표지: 서류 제출 목적, 제3자 심사 기관의 이름과 주소, 담당자의 팩스 번호와 전화 번호, 제조자/제출자의 이름과 주소, 의료기기의 명칭(상품명, 일반명, FDA 분류명, 품목 분류 규정 조항, 제품 코드), 의료기기의 실질적 동등성에 관한 판정 권고 자료, 제조자/제출자로부터의 510(k) 최초 의뢰일

2. FDA에 대한 510(k) 서류 제출 및 허가 업무를 대리 수행하도록 위임한다는 제조자/제출자의 서명이 포함된 공문

3. 이 지침서의 앞부분에서 논의하였듯이 확대 시범 사업에 따라 최초로 심사하는 기기라면 ODE 담당 부서장(Branch Chief)과 서류 제출 전에 논의한 업무 협의 요약서

4. 양식과 내용면에서 FDA 요구사항에 부합하는 제조자/제출자의 완전한 510(k) 서류

5. 심사를 수행한 모든 사람들과 510(k) 심사를 감독하는 책임자의 서명이 포함된 완전한 510(k) 심사 서류로서 해당 기기의 실질적 동등성에 관한 판정 권고 자료를 포함

6. 보고서에 기록한 정보가 심사한 데이터를 정확하게 반영하고 있음을 나타낸 확인 증명

7. FDA가 제3자 심사 기관 정보 패키지에서 요청하고 있는 기타 모든 정보

FDA는 위에서 언급한 심사 자료가 제출 서류에 포함되어 있지 않다면 제3자 심사 기관에 의해 제출된 510(k) 서류를 처리하지 않을 수도 있다. 만일 당국에서 요구하는 심사 정보가 포함되어 있지 않다면, FDA는 필요한 정보를 확보한 다음에 비로소 검토를 개시할 것이다.

심사 과정의 완전성을 보장하기 위해서는 모든 심사 자료와 510(k) 서류를 직접 FDA로 제출하여야 할 것이다. 제출 장소는 다음과 같다. CDRH 서류 접수 센터(HFZ-401), 수신: 제3자 심사 담당, 9200 코포레이트 불러바드, 록빌, 매릴랜드 20850 USA(CDRH Document Mail Center(HFZ-401), Attention: Accredited Person Review, 9200 Corporate Boulevard, Rockville, Maryland 20850 USA). 만일 외국어로 된 자료를 제출한다면 완전하고 정확하게 번역한 영어 번역본도 제출하도록 한다.

FDA 문서 처리 절차

FDA의 CDRH 문서 수발 센터(Document Mail Center)에서 510(k) 서류를 수령하면, 문서 접수처에서는 CDRH ODE의 해당 부서로 서류를 넘긴다. 제3자 심사 기관이 심사한 이러한 시판전 심사[510(k)] 서류는 통상적인 FDA의 심사 절차의 첫 단계인 서류 요건 심사(acceptance screening) 및 초기 기술적 심사(initial scientific review)는 건너뛰고, 직접 ODE 해당 부서의 감독 담당관(supervisory official)에게 전달된다.

FDA의 감독 담당관은 제3자 심사 기관에서 작성한 심사 기록에 의존하여 해당 심사 내역이 FDA 기준에 적합한지를 간략하게 행정적으로 평가한다. 이는 전적으로 FDA 내부에서 510(k) 서류를 심사할 때 사용하는 동일한 판정 기준을 적용하여 이루어진다. 제출된 서류와 관련된 의문 사항이 있으면 제3자 심사 기관의 담당자에게 연락을 취하여 확인한다. ODE 감독 당당관은 해당 의료기기의 실질적 동등성에 관한 FDA의 판정 결과를 작성한다. 판정 결과 공문 및 기타 주요한 업무연락 공문은 제3자 심사 기관 담당자에게 보내는데, 510(k) 서류 제출자에 대한 연락 책임은 제3자 심사 기관 담당자가 진다.

만일 FDA가 의료기기 등급 분류와 관련하여 제3자 심사 기관에서 판단한 최초의 등급 권고안과 의견을 달리 한다면 그 사유서를 제3자 심사 기관과 510(k) 서류 제출자에게 각각 보낸다. 연방법 523(a)(2)에 따르면 FDA는 제3자 심사 기관의 510(k) 판정 권고안을 수령한 후 30일 이내에 결과를 판정하도록 규정되어 있다.

대외비 정보

연방법 523(b)(3)에 의거, 제3자 심사 기관은 제출자로부터 수령한 모든 정보의 기밀을 유지하고 보호하여야 한다.

FDA는 정보공개법(Freedom of Information Act: 21 CFR part 20)에 따른 당국의 시행 규정 및 21 CFR 807.95에 의거, 제3자 심사 기관이 FDA에 제출한 510(k) 서류에 포함되어 있는 기밀 정보에 대한 공개 가능성(releasability)을 결정한다. 일반적으로, 제3자 심사 기관이 제출한 510(k) 서류의 경우, (FDA 직원에 의한 심사와 마찬가지로) 해당 정보가 관련 규정인  21 CFR part 20 또는 §807.95에 의거한 공개 불가 정보가 아닌 한, 해당 의료기기에 대한 실질적 동등성 판정이 이루어진 이후에 정보 공개가 가능하다. 필요하다면 정보를 공개하기 전에 §20.61에 따라 제조자에게 510(k) 서류 사본을 사전 통지할 수 있다.

그 밖에 제3자 심사 기관이 심사 프로그램에 참여하기 위하여 FDA에 제출한 정보도 21 CFR part 20에 의거, 금지되지만 않는다면 FDA는 공개할 수 있다.

제3자 심사 기관에서 유지 보관하여야 하는 기록

연방법 704 조항에 의거, 제3자 심사 기관은 제3자 심사 기관으로서의 초기 자격 및 자격의 지속적 유지를 위하여 최소한 다음과 같은 기록들을 유지하여야 한다.

1) 제3자 심사 기관과 소속 인력의 자격과 훈련에 관한 문서

2) 제3자 심사 기관에서 기밀 정보를 취급하는 절차

3) 제3자 심사 기관의 보상 약정(compensation arrangements)<10>

4) 제3자 심사 기관이 이해의 충돌을 확인하고 회피하는 절차

704(f)(1) 조항에 의거, FDA의 간부 또는 직원이 관련 기록을 요구할 때 제3자 심사 기관은 적정 시일 안에 자료를 제공하여야 하고, FDA에서는 이를 검토, 복사, 검증할 수 있다. 요청 기록은 FDA의 서면 요청 수령 후 15일 이내에 FDA가 지정한 장소에 도착되도록 하여야 한다.

이 밖에도 제3자 심사 기관은 FDA에 제출하는 심사 서류와 관련하여 다음과 같은 기록은 적어도 3년간 보관하도록 한다.

1) 510(k) 심사 서류 사본 및 관련 공문

2) 510(k) 기술 심사 업무를 수행하는 모든 인력의 인적 사항 및 자격 요건에 관한 정보

3) 기타 관련 기록

제3자 심사 기관의 요금 책정 기준

제3자 심사 기관은 서비스에 대한 적정 요금을 책정할 수 있다. 510(k) 심사에 필요한 요금은 제3자 심사 기관과 서류 제출자 간의 계약에 따라 결정될 사항이다. 그러나 만일 그 요금이 임의로 책정된다거나 또는 제3자 심사 기관이 자의로 판정한 권고안에 따라 책정된다면 이는 이해의 충돌을 나타내는 요금이라고 간주할 것이다. 미국에서는 21 U.S.C 331(y)(3)에 의거, 어떠한 형태의 뇌물 수수도 금지되어 있다.

III. 제3자 심사 기관 등록 신청서 양식 및 내용

연방법 523 조항에 의거, 제3자 심사 기관이 되고자 하는 자는 CDRH 제3자 심사 위원회(TPRB: Third Party Review Board)에 신청하도록 한다. FDA에서는 인정 요청에 대하여 신청 서류 수령일을 기준으로 60일 이내에 결과를 송부하여야 한다.

FDA에서 신청서를 수령할 때 수령일 스탬프가 찍힌 확인 공문을 신청자 측의 담당자에게 팩스로 송부한다. TPRB에서는 제출된 서류를 심사하여 신청서 수령일로부터 60일 이내에 인정 공문 아니면 인정 거부 공문, 또는 추가 자료 요청 공문을 발송한다. 1998년 5월 22일자 미국 연방 관보의 제3자 심사 기관 판정 기준을 만족하지 않는다고 판단하면 FDA는 인정 요청을 거부할 수 있다. 만일 신청자가 추가 요청 자료를 기한 내에 제출하지 못한다면 FDA는 자료 미흡으로 인정 요청을 거부할 수 있다. 인정 요청이 거부되었거나 또는 인정이 취소된 자는 CDRH의 보건산업정책국장(Director, Office of Health and Industry Programs)에게 판정 재고를 서면으로 소명할 수 있다.

신청서에는 II B의 제3자 심사 기관의 자격 요건에 언급된 사항을 만족한다는 사실을 입증하는 다음과 같은 정보를 기재하여야 한다.

A. 행정적인 정보

1) 인정 신청자의 이름 및 주소

2) 담당자 전화 번호 및 팩스 번호. 담당자는 신청서의 내용에 대한 질문에 답변할 수 있는 사람으로서 결과 공문이나 일반적인 공문 수수의 창구로서의 역할을 담당하는 자로 한다.

3) 회사의 최고 책임자의 이름과 지위. 외국 신청자는 미국 FDA와 제3자 심사 기관 간의 업무 연락을 대리하는 미국 내의 대리인(authorized representative)의 이름, 주소, 전화 번호, 팩스 번호도 함께 기재한다.

4) 다음을 포함하는 신청자에 대한 간략한 설명: 조직 형태(예: 비영리기관, 영리 기관, 기타 조직 형태), 조직 규모(종업원 수), 영업 지속 기간, 업태(예: 시험 기관 또는 인증 기관), 의료기기 제조자 및 판매 대리점으로부터 독립 정도를 평가할 수 있는 조직의 소유 관계, 운용 및 관리 관계에 대한 정보

5) 국가, 기타 자치 단체 등이 수여한 인정 내역 목록

6) 신청자가 심사하고자 하는 의료기기 목록. 신청자는 등급 분류 전문 분과(classification panel) 의료기기(역주: 특정 품목군)로 기재하거나, 그 중 일부 의료기기를 심사 대상으로 할 경우에는 등급 분류 명칭 및 관련 조항(classification name and citation)을 기재하도록 한다.

B. 이해의 충돌 방지

신청자는 제3자 심사 기관 및 510(k) 서류 평가에 관여하는 직원들(계약 직원을 포함)이 이해의 충돌로부터 자유로우며, 심사 과정에 영향을 미칠 수도 있는 개인적 또는 조직적 이해의 충돌 또는 이해의 충돌로 보일 수 있는 사항을 예방할 수 있음을 확인할 수 있도록 서면으로 정책과 절차서를 작성하고 그 사본 1부를 제출하도록 한다.

FDA는 이와 같은 문서화된 정책과 절차를 평가하여 잠재적인 이해의 충돌과 관련된 대부분의 우려 사항이 해소될 수 있는지를 판단한다.

C. 인력의 자격 요건

FDA에서는 신청자가 기술적인 심사 업무 수행에 적합한 자격을 갖추고 있는지를 몇 가지 요소를 고려하여 판단할 것이다. 이를 위하여 신청자는 다음 사항을 신청서에 포함시키도록 한다.

1) 유자격자가 510(k) 심사 업무를 수행함을 확인할 수 있는 서면 정책과 절차

2) 510(k) 심사 업무를 수행하는 인력의 책임과 의무 사항을 규정한 문서

3) 인력 자격 기준에 관한 문서로서 심사하고자 하는 510(k) 업무 범위와 관련하여 지정한 심사 인력이 관련된 모든 전공 분야의 자격을 갖추고 있다는 사실을 나타낸 자료

4) 510(k) 심사자 및 비감독직(non-supervisory)을 포함한 기타 인력의 자격 요건이 기준에 부합함을 나타내는 문서(이력서 등). 여기에는 신청자가 심사하게 될 2등급 의료기기의 심사에 필요한 전문 교육 및 경력 등의 교육, 훈련, 직무, 능력과 경험에 대한 문건이 포함된다.

5) 510(k) 심사자의 감독자가 충분한 감독 권한이 있고, 감독자로서의 자격 기준을 만족함을 알 수 있는 문서(예: 이력서 등). 여기에는 신청자가 심사하고자 하는 2등급 의료기기 심사 업무를 감독하는 데 필요한 전문 교육 및 경력 등의 교육, 훈련, 직무, 능력과 경험에 대한 문건이 포함된다.

6) 경영 구조(management structure)에 대한 설명, 또는 신청자가 외주 심사자를 활용할 경우에는 외주 심사자의 경영 구조에 대한 설명. 신청서에는 경영 구조 내의 감독자의 위치를 설명하고, 관리 감독자가 510(k) 심사자와 심사 과정에 관여하는 기타 인력을 어떠한 구조로 관리 감독하는지를 설명하도록 한다.

D. 업무 수행 관련 서약

신청자는 앞으로 제3자 심사 기관으로서 최소한 다음 사항을 준수하겠음을 약속하는 서약서를 회사의 최고 책임자 서명을 첨부하여 제출하도록 한다.

1) 보고하는 정보는 심사 데이터를 정확하게 반영하겠다는 사항

2) 업무 범위는 법적 자격, 실질적 능력 범위 내로 한정하겠다는 사항

3) 수령한 정보, 기록, 보고, 권고 사항 등은 재산권 보호 정보로서 취급하겠다는 사항

4) 인정받은 활동과 관련된 민원 사항에 대해서는 해결을 위한 즉각적인 대응 조치를 하겠다는 사항

5) 간부, 직원이 의료기기와 관련한 재정적인 이해의 충돌이 있을 때에는 심사 업무를 수행할 수 없도록 사전에 조치하고, 제3자 심사 기관, 간부, 직원이 재정적인 이해의 충돌과 관련하여 부과된 요구사항을 준수하고 있음을 매년 공개적으로 표명하겠다는 사항

E. 연수 참가 관련 서약

제3자 심사 기관을 위한 FDA 연수 프로그램에 지정한 직원을 참석시키겠다는 회사 최고 책임자가 서명한 서약서를 제출하도록 한다.

F. 시설

FDA의 전자 데이터 시스템과 연계하여 정보를 교환할 수 있는 기기를 갖추도록 한다(예: 모뎀을 갖춘 컴퓨터, 독립된 팩스 기계 등).

IV. 시범 사업 실시 중 의료기기 심사 대상 추가 시 제3자 심사 기관에서 제출하여야 하는 서류

연방법 523 조항에 의거, 현재의 제3자 심사 기관이 업무 범위를 확장하여 II B, 프로그램의 목적 및 성격(Purpose and Nature of Program)에서 설명한 확대 시범 사업의 대상이 되는 의료기기를 추가로 심사하고자 할 때에는 다음 사항만을 제출해도 된다.

1) 추가로 심사하고자 하는 의료기기에 관한 정보(예: 특정 전문 등급 분류 분과 내의 모든 의료기기, 또는 특정 분과 내의 일부 의료기기에 대하여 심사하고자 하는 경우에는 특정 의료기기의 등급 분류명과 관련 규정 조항)

2) 추가 심사하는 의료기기에 따른 III C, 인력의 자격 요건(Personnel Qualifications) 관련 변경 사항. 여기에는 특정 의료기기에 대한 심사 지침서(device-specific guidance)가 존재하지 않는 2등급 의료기기 심사에 필요한 정책과 절차의 변경 내역을 포함할 수도 있다.

V. 프로그램에 관한 추가 정보

신청자는 FDAMA에 관한 추가 정보를 FDA나 CDRH 홈페이지를 통해서 얻거나, 또는 FDA에서 3.5“ 플로피 디스크로 받을 수 있다. 이러한 자료를 디스크로 받고자 한다면 팩스로 중소기업지원과(수신: 간행출판담당(Publications), 팩스 번호: 미국 301-443-8818)에 요청하면 된다.

또한 인터넷을 통하여 자료를 수령할 수도 있다(http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDRH/default.htm).

FDAMA의 제3자 심사 프로그램 관련 문서 중 CDRH 홈페이지에서 구할 수 있는자됴들은 다음과 같다.

1) FDAMA와 관련 문서

http://www.fda.gov/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/Overview/MedicalDeviceProvisionsofFDAModernizationAct/default.htm

2) 의료기기의 시판전 심사 510(k) 요구사항

http://www.fda.gov/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/HowtoMarketYourDevice/PremarketSubmissions/PremarketNotification510k/default.htm

3) 체외 진단용 제품에 대한 510(k) 작성 지침 – 이 문서는 2013년 12월 6일자로 철회됨

4) 제3자 심사 지침서 – 이 문서는 개정됨(최신문서는 2004년 9월 28일 발행)

http://www.fda.gov/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/ucm082191.htm

5) 산업계 및 CDRH 심사자를 위한 지침 – 510(k) 사용목적 판정법 – 이 문서는 개정됨(최신문서는 2002년 12월 3일 발행)

http://www.fda.gov/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/ucm082162.htm

6) 표준규격의 인정 및 사용에 관한 지침 – 이 문서는 개정됨(최신문서는 2007년 9월 17일 발행)

http://www.fda.gov/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/ucm077274.htm

7) 표준규격을 활용하여 실질적 동등성을 결정하는 방법에 관한 지침

http://www.fda.gov/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/ucm073752.htm

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후주

<1> 통상 510(k)로 알려져 있는 “premarket notification”이라는 용어는 미국 제도에서 PMA(시판전/판매전 허가, premarket approval)와 대비되는 용어로서 그 동안 “시판전/판매전 신고/통지”로 풀이하는 사례가 많았으나, 사실상 동등성 심사를 통한 허가 행위에 해당하기 때문에, 신고/통지라는 용어는 사용하기에 썩 적합하지 않다. 따라서 여기에서는 확정된 용어를 사용하지 않고, 시판전 서류 제출, 시판전 제출 서류 심사, 시판전 심사 따위로 풀이하였다.

<2> 2014년 12월 현재 해당 웹 주소

http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfthirdparty/accredit.cfm

<3> 미국의 의료기기 관리제도는 1976년부터 시작되었기 때문에 1976년 이전부터 사용되던 의료기기가 아니고 새롭게 시장에 진입하는 모든 의료기기의 위험 등급은 일단 3등급으로 간주하는데, 그 내용을 명시한 규정이 연방법 513(f)(1) 조항이다. 따라서, 513(f)(1)에 의거, 최초에 행해진 등급 분류에 관하여 제3자 심사 기관이 FDA에 권고한다는 의미는 3등급으로 분류되어 왔던 의료기기를 여러 증거를 바탕으로 하향 조정을 신청한다는 의미로 이해하면 된다.

<4> 2014년 12월 현재 해당 웹 주소

http://www.fda.gov/cdrh/resolvingdisputes/ombudsman.html

<5> “기관 사냥”으로 풀이한 “forum shopping”이라는 용어는 미국 사법 제도와 관련된 용어로서 자신에게 유리한 재판관할법원을 찾아 재판하는 것을 말하는데, 점차 다른 제도 영역까지 용어의 사용이 확산되어 최근에는 자신에게 유리한 결과를 도출해주는 사람 또는 기관을 찾아다니는 행위를 통칭한다. FDA의 기관 사냥 금지에 대한 구체적인 운용 사례는 파악할 수 없으나, 경제 성장보다는 국민의 안전을 우선시하는 미국의 국가 정책으로 미루어볼 때 사적 이익을 위한 불공정 행위는 국민의 안전을 위협할 수도 있다고 간주하고 있음을 알 수 있다.

<6> 2014년 12월 현재 해당 웹 주소

http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDRH/default.htm

<7> 2014년 12월 현재 해당 웹 주소

http://www.fda.gov/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/HowtoMarketYourDevice/PremarketSubmissions/ThirdParyReview/default.htm

<8> 2014년 12월 현재 웹 주소

http://www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/UCM136691.pdf

<9> 미국 정부가 사용하는 윤리 기준에서 이 문서가 언급한 부록을 찾을 수가 없으므로 윤리 기준 자체를 참고하면 될 듯함. 이 문서 발행 당시 유효했던 미국 정부의 윤리 기준(1997년)과 최근의 윤리 기준(2011년)은 각각 아래 웹 주소를 참고.

http://www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/UCM136692.pdf
http://www.oge.gov/displaytemplates/statutesregulationsdetail.aspx?id=293&langtype=1033

<10> 원문의 “compensation arrangements”를 풀이한 용어로서, 범위를 넓게 해석할 때 피해 구제를 포함한 510(k) 의뢰자와의 업무 계약 사항, 근로 보상을 포함한 직원과의 보수 계약 사항 등을 모두 포함할 수 있으나, 보관 의무가 부여된 것으로 미루어보아 대체로 계약 관련 문서를 지칭한다고 여겨진다.

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최종갱신일(Last Modified Date): 2015년 1월 29일(Jan. 29, 2015)

번역문은 여기에서 내려받으십시오.